代謝性神経発達障害のモデルであるSSADH欠損症の5年間の自然史研究から得られた臨床的および分子学的転帰。
アブストラクト
背景:コハク酸半アルデヒド脱水素酵素欠損症(SSADHD)は、ボストン小児病院知的発達障害研究センター(IDDRC)において、トランスレーショナルリサーチの支点となっているモデル神経代謝疾患である、これには、臨床的、神経生理学的、神経画像、分子マーカーに関するNIH後援の自然史研究、患者由来の人工多能性幹細胞(iPSC)の特性評価、厳密に制御された細胞特異的遺伝子治療のためのマウスモデルの開発などが含まれる。
方法:SSADHD患者は、臨床評価、神経心理学的評価、γ-アミノ酪酸(GABA)および関連代謝産物の生化学的定量化、脳波(標準および高密度)、脳磁図、経頭蓋磁気刺激、磁気共鳴画像法および分光法、遺伝子検査を受けた。これと並行して、SSADHD被験者のヒト多能性幹細胞(hiPSC)から誘導されたin vitroのGABA作動性ニューロンの分子生物学的研究、およびオンデマンドかつ細胞特異的な遺伝子治療を可能にする誘導可能かつ可逆的なレスキュー戦略を用いた汎用性の高いマウスモデルで行われた生化学的分析が行われた。
結果:本研究に組み入れられた62名のSSADHD被験者[53%女性、年齢中央値(IQR)9.6(5.4-14.5)歳]は、症状の発現が約6ヵ月と報告されており、年齢中央値4歳で診断された。言語発達の遅れは運動よりも顕著であった。自閉症、てんかん、運動障害、睡眠障害、さまざまな精神医学的行動が障害の臨床的表現型の中核を構成していた。最悪の重症度を示す臨床的重症度スコアの低下は、年齢が高いこと(R=-0.302、p=0.03)、血漿中γ-アミノ酪酸(GABA)(R=0.337、p=0.02)およびγ-ヒドロキシ酪酸(GHB)(R=0.360、p=0.05)の年齢調整低値と一致した。GABA作動性ニューロンに分化させたiPSCは、SSADHDの最初のin vitro神経細胞モデルであり、神経細胞マーカーである微小管関連タンパク質2(MAP2)とGABAを発現している。誘導されたGABA作動性ニューロンにおけるGABA代謝は、病原性変異体のCRISPR修正またはmRNAトランスフェクションを用いて逆転させることができ、SSADHD iPSCsは、過剰なグルタミン酸作動性活性および関連するシナプス興奮と関連していた。
結論:SSADHD自然史研究から得られた知見は、当研究所のIDDRCにおける一般的な疾患に焦点を当てたiPS細胞や動物モデルの研究と融合し、複雑な神経発達障害の病態生理学と縦断的な臨床経過に関する知見を深めるものである。これにより、酵素補充療法や遺伝子治療の標的試験に不可欠となる、発育過程におけるバイオマーカーや変化を同定することが可能となる。