消化管および肝胆道系の症状を有する嚢胞性線維症患者におけるCFTRの変異スペクトル。
アブストラクト
背景:嚢胞性線維症(CF)は、稀な常染色体劣性遺伝性の衰弱性疾患である。様々な臓器の正常な機能を阻害し、肺や消化器系に深刻なダメージを与え、肺炎を繰り返す。また、生殖機能にも影響を及ぼし、最終的には不妊症の原因となる。この病気は、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子(CFTR)遺伝子の異常により発症する。本研究は、様々な表現型を示すパキスタン人CF患者におけるCFTR遺伝子の変異をスクリーニングすることを目的とした。
方法:CFが疑われる25例(CF1~CF25)の臨床的特徴を明らかにした後、臨床的エクソームシークエンスとサンガーシークエンスを行った。同定された変異の臨床的意義を解釈するために、ACMGガイドラインに従った。
結果:臨床検査の結果、膵臓機能不全、胸部感染症、慢性肝疾患、肺疾患などの一般的な表現型が明らかになった。また、胃食道逆流症(GERD)、新生児胆汁うっ滞、肢端皮膚炎、糖尿病、吸収不良便などの症状を示す患者もいた。25名のCF患者の遺伝子解析から、CFTR遺伝子の変異が同定された。注目すべきは、患者の12%が複合ヘテロ接合体であり、88%がホモ接合体であったことである。最も多くみられた変異体はp.(Met1ThrまたはMet1?2番目に多い変異体はp. (Phe508del)で16%であった。本研究では、p. (Leu218*)、p. (Tyr569Asp)、p. (Glu585Ter)、p. (Arg1162*)を含む他の変異も同定された。今回の患者の1人の遺伝子解析では、CFTRに加えてG6PDにも病因変異が認められた。
結論:本研究は、異なる表現型を有するパキスタン人CF患者におけるCFTR遺伝子の新規変異および報告された変異を報告するものである。また、本研究では、p. (Met1Thr)変異体の観察と有病率が増加していることから、パキスタン人CF患者が疑われる場合には、スクリーニングを行うことを強調している。さらに、この知見は、表現型を変化させる可能性のある、CF患者のゲノムにおけるさらなる病原性変異体の探索を意味する。この研究結果は、パキスタンのCF患者の診断、遺伝カウンセリング、治療戦略の可能性にとって貴重な情報である。