DEAF1関連神経発達障害におけるde novo DEAF1バリアントの拡大およびメカニズム解明。

転写因子deformed epidermal autoregulatory factor 1（DEAF1）のDNA結合ドメイン（DBD）のde novo deleterious変異および遺伝性のbiallelic変異は、DEAF1関連神経発達障害（DAND）と呼ばれる表現型スペクトラムをもたらす。中枢神経系でDEAF1を条件付きで欠失させたマウスの海馬RNAを用いたRNA配列決定から、DEAF1の活性を失うと、神経機能、樹状突起スパインの維持、発達、活性に関わる遺伝子の発現が変化し、海馬領域では樹状突起スパインの減少を伴うことが明らかになった。DEAF1は用量感受性遺伝子ではないため、我々は2つの異なる細胞モデルを用いて、これまでに同定されたde novo変異体および遺伝性劣性DEAF1変異体が選択されたDEAF1制御遺伝子に及ぼすドミナントネガティブ活性を評価した。劣性遺伝性変異体を過剰発現させた細胞では遺伝子発現の変化は見られなかったが、de novo変異体を過剰発現させた細胞の遺伝子発現プロファイルは、CRISPR-Cas9を介したDEAF1欠失細胞で観察されるのと同様の遺伝子発現変化をもたらした。DEAF1制御遺伝子の発現変化は、内因性DEAF1を欠く細胞において、WT-DEAF1の外因性発現によって回復されたが、de novo変異体によって回復されたわけではない。DEAF1のDBD内のde novo heterozygous variantsは、自閉症スペクトラム障害、発達遅延、睡眠障害、高い疼痛耐性、および軽度の異形性を含む表現型スペクトラムを持つ10人の個体で同定された。機能的アッセイにより、これらの変異体はDEAF1の転写活性を変化させることが示された。本研究は、DAND患者の臨床的表現型スペクトルを拡大し、DEAF1の神経機能に対する潜在的役割の理解を深め、同定されたde novo variantsのドミナントネガティブ活性を証明するものである。