アブストラクト

背景：新型コロナウイルス感染症（COVID-19）は、血栓症の高い発生率を含む重大な死亡率および罹患率につながった。COVID-19の流行期間中のホルモン避妊は、特にエストロゲン含有製剤の場合、血栓症の独立した危険因子であるため、懸念されています。しかし、エストロゲンレベルが高ければ、重症のCOVID-19疾患に対して保護的である可能性があります。COVID-19パンデミック時のホルモン性避妊薬使用のリスクに関する証拠はまばらである。そこで、COVID-19患者におけるホルモン避妊薬の使用による血栓塞栓症のリスクについて、新しいデータが出た時点で更新する生きた系統的レビューを実施した。

目的： COVID-19の女性において、ホルモン避妊薬の使用が静脈および動脈血栓塞栓症のリスクを増加させるかどうかを判断すること。ホルモン剤の使用が、集中治療室への入院、急性呼吸窮迫症候群、挿管、死亡率などCOVID-19の重症度を示す他のマーカーを増加させるかどうかを明らかにすること。副次的な目的は、生きた系統的レビューの手法を用い、エビデンスの最新性を維持することである。

検索方法：CENTRAL，MEDLINE，Embase，CINAHL，LILACS，Global Health，Scopusを，開始時から2022年3月の検索更新まで検索した。リビングシステマティックレビューについては、毎月、文献をモニタリングした。

選択基準：COVID-19患者を対象に、ホルモン剤による避妊を行っている患者と行っていない患者の転帰を比較した、公表済みおよび実施中のすべての研究を対象とした。ケースシリーズや非ランダム化介入研究（NRSI）も含まれる。

データ収集と解析：1名のレビュー著者が研究データを抽出し、2名の著者がチェックした。2名の著者が個別にROBINS-Iツールを用いて比較研究のバイアスリスクを評価し、3人目の著者が差分の調整を行った。生きているシステマティックレビューについては、6ヶ月ごとに合成の更新を発表する予定である。6ヶ月ごとの更新の前に、現在含まれているエビデンスよりも厳密な研究デザインを持つ研究を特定した場合、合成の公表を早める予定である。

主な結果：合計314,704人が参加した3つの比較NRSIと、13人の患者を記述した2つのケースシリーズが含まれました。3つのNRSIは、いくつかの領域でバイアスのリスクが深刻～重大であり、研究の質も低いものであった。1つのNRSIのみが患者の報告に基づいて避妊薬の現在の使用を確認し、他の2つは医療記録内の診断コードを使用してホルモン避妊の使用を評価したが、現在の使用や使用の適応は確認していない。NRSIはいずれも血栓塞栓症をアウトカムとして含んでいない。研究結果は、アウトカム、介入、研究集団の点で十分に類似しておらず、メタアナリシスで結合することはできなかった。そのため、対象となったすべての研究を叙述的に統合した。1件のNRSIの結果に基づき、COVID-19陽性患者の死亡のオッズに対するホルモン併用避妊法の使用はほとんど効果がない可能性がある（オッズ比（OR）1.00、95％信頼区間（CI）0.41～2.40；1件の研究、18,892人；非常に低い確実性エビデンス）。2件のNRSIで、ホルモン避妊薬の使用者と非使用者の入院率が調査された。1件のNRSIの結果によると、体格指数（BMI）35kg/m未満の患者では、COVID-19陽性複合ホルモン避妊法使用者の入院オッズが非使用者に比べてわずかに低下する可能性がある（OR 0.79、95％CI 0.64～0.97；1件の研究、295,689人；確実性の低いエビデンス）。あらゆる種類のホルモン避妊の使用を評価する他のNRSIの結果によると、COVID-19陽性者の入院率にはほとんど影響がない可能性がある（OR 0.99、95％CI 0.68～1.44、1件の研究、123人、確信度の非常に低い証拠）。血栓塞栓症を転帰として直接評価した比較研究がなかったため、2件のケースシリーズを対象とした。肺塞栓症を発症した小児COVID-19陽性患者6人のケースシリーズでは、1人（15歳以上）がホルモン剤併用避妊をしていた。脳静脈血栓症のCOVID-19陽性患者7例を対象とした2例目では，1例が経口避妊薬を使用していた。挿管率については，比較研究1件とケースシリーズ1件が報告されているが，いずれもエビデンスは非常に不確実である．COVID-19陽性患者123例（N=44，N=79）を対象とした比較研究では，両群とも挿管を必要とする患者はいなかった．脳静脈血栓塞栓症患者7名のケースシリーズでは、経口避妊薬使用者1名、非使用者1名が挿管を必要とした。

著者結論：本検討の主要目的であるホルモン避妊薬を使用するCOVID-19患者における血栓塞栓症リスクを評価した比較研究はない。ホルモン避妊薬の非使用者と比較して、ホルモン避妊薬併用者のCOVID-19の重症度上昇リスクを検討したエビデンスはほとんど存在せず、存在するエビデンスも非常に低い確実性である。COVID-19陽性者の入院オッズは、ホルモン剤非使用者に比べて若干低下する可能性があるが、BMI35kg/m未満の患者に限定した1件の研究に基づくものであり、エビデンスは非常に不確実である。COVID-19陽性患者の挿管や死亡のオッズに対するホルモン避妊薬の併用効果はほとんどなく、COVID-19患者の入院や挿管のオッズに対するいかなる種類のホルモン避妊薬の使用もほとんど効果がない可能性がある。少なくとも，ホルモン剤使用者におけるCOVID-19の重症度上昇のリスクには大きな影響がないことを指摘した．特に、ホルモン避妊薬の使用に関して、製剤、ホルモン投与量、避妊期間やタイミングなど、適切なデータ収集に欠落があることを指摘した。エストロゲンの種類によって血栓形成能が異なるため、例えば、エチニルエストラジオールとエストラジオールバレレートが配合されているかどうかを知ることが重要である。さらに、COVID-19感染と避妊法の順守に関する避妊のタイミングに関する情報が確認されなかったため、いくつかの研究をバイアスリスクの観点から格下げした。ホルモン剤使用の適応を報告した研究はなかった。これは、多量の月経出血などの病状でホルモン剤管理を行う人は、避妊のためにホルモン剤を使用する人と比べて、異なるリスクプロファイルを持つ可能性があるため重要である。今後の研究では、年齢、肥満、静脈血栓塞栓症の既往、静脈血栓塞栓症の危険因子、最近の妊娠などの適切な交絡因子を含めることに焦点を当てるべきである。

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