進行性家族性肝内胆汁うっ滞症におけるマラリキシバット（MARCH-PFIC）：多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、第3相試験。

背景：進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（PFIC）は常染色体劣性遺伝性の疾患群であり、最も多いのはBSEP欠損症で、胆汁形成の障害、胆汁うっ滞、そう痒症をきたす。前回の第2相試験に基づき、われわれはすべてのタイプのPFIC患者を対象に、回腸胆汁酸トランスポーター阻害薬であるmaralixibatの有効性と安全性を評価することを目的とした。

方法：MARCH-PFICは多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照第3相試験であり、ヨーロッパ、アメリカ、アジアの16ヵ国29ヵ所の地域センターおよび病院センターで実施された。1～17歳のPFIC患者で、持続性そう痒症（6ヵ月以上；スクリーニング後4週間の朝のItch-Reported Outcome [Observer; ItchRO(Obs)]の平均値が1～5以上）と生化学的異常または進行性肝疾患の病理学的証拠、あるいはその両方を有する参加者を募集した。3つの解析コホートを定義した。BSEP（または原発性）コホートには、血清胆汁酸が低いか変動しているか、または胆道手術の既往のない、二卵性非断端型BSEP欠損症患者のみが含まれた。all-PFICコホートは、BSEPコホートと、胆汁酸の有無にかかわらず、手術歴のない二卵性FIC1、MDR3、TJP2、またはMYO5B欠損の参加者を組み合わせた。全コホートには除外項目はなかった。参加者はマラリキシバット（開始用量142-5μg/kg、その後570μg/kgまで漸増）またはプラセボを1日2回26週間経口投与する群に無作為に割り付けられた（1：1）。主要評価項目は、BSEPコホートにおけるベースライン時と15～26週目の朝のItchRO(Obs)重症度スコアの平均変化とした。主要な副次的評価項目は、BSEPコホートにおけるベースライン時と18週目、22週目、26週目の平均値との間の血清総胆汁酸の平均変化であった。有効性解析はintention-to-treat集団（無作為に割り付けられた全参加者）を対象に行われ、安全性解析は試験薬を少なくとも1回投与された全参加者を対象に行われた。この完了した試験は、ClinicalTrials.gov、NCT03905330およびEudraCT、2019-001211-22に登録されている。

結果：2019年7月9日から2022年3月4日の間に、125例の患者がスクリーニングされ、そのうち93例がmaralixibat群（n=47、BSEPコホート14例、全PFICコホート33例）またはプラセボ群（n=46、BSEPコホート17例、全PFICコホート31例）に無作為に割り付けられ、試験薬が少なくとも1回投与され、intention-to-treat集団および安全性集団に組み入れられた。年齢中央値は3-0歳（IQR 2-0-7-0）で、93人中51人（55％）が女性、42人（45％）が男性であった。BSEPコホートにおいて、朝のItchRO(Obs)のベースラインからの最小二乗平均変化量は、マラリキシバット群で-1-7（95％信頼区間-2-3～-1-2）、プラセボ群で-0-6（-1-1～-0-1）であり、有意な群間差は-1-1（95％信頼区間-1-8～-0-3；p=0-0063）であった。血清総胆汁酸のベースラインからの変化量の最小二乗平均は、マラリキシバット群-176μmol/L（95％信頼区間-257～-94）に対し、プラセボ群-11μmol/L（同-58～80）で、有意差は-187μmol/L（95％信頼区間-293～-80；p＝0-0013）であった。最も一般的な有害事象は下痢であった（maralixibat投与群47例中27例［57％］、プラセボ投与群46例中9例［20％］。重篤な治療緊急有害事象はマラリキシバット群で5人（11％）、プラセボ群で3人（7％）であった。治療に関連した死亡例はなかった。

解釈：マラリキシバットはそう痒症を改善し、PFICにおける自肝生存の予測因子（例えば、血清胆汁酸）を改善した。マラリキシバットは、腸肝循環を遮断する非外科的、薬理学的選択肢であり、PFIC患者の標準治療を改善する。

資金提供：Mirum Pharmaceuticals社。