局所てんかんの脳機能障害につながる体細胞モザイクの閾値。

体細胞モザイクが脳細胞の一部に存在すると、小児難治性てんかんを含む神経発達障害を引き起こします。しかし、体細胞モザイクが脳機能障害を引き起こす閾値は不明です。本研究では、mTOR体細胞モザイクと自発的な行動発作を特徴とする焦点性皮質異形成症II型（FCD II）マウスにおいて、多様なモザイク負荷を誘導しました。モザイク負荷は、体性感覚皮質または内側前頭前野においてmTOR変異を発現する神経細胞の数が約1,000から40,000まで範囲でした。驚くべきことに、mTOR変異を発現する約8,000～9,000個の神経細胞（マウス半皮質全体の細胞数の0.08～0.09％または変異アレル頻度の約0.04％に相当）が、てんかん発作を引き起こすのに十分でした。変異負荷は発作頻度と発症と相関し、FCD IIマウスでは閾値を超える場合、発作間期における電気生理学的スパイクやベータ波・ガンマ波の振動がより高い傾向を示しました。さらに、深部シーケンス解析で脳組織の膨大なサンプルを解析したmTOR変異陰性のFCD II患者では、超深部ターゲットシーケンス（最大2000万リード）により、切除脳組織においてmTOR経路遺伝子の体細胞モザイクが0.07%まで検出されました。これにより、当研究は極めて低いレベルの体細胞モザイクが脳機能障害に寄与する可能性を示唆しています。