対立遺伝子頻度スペクトルにおける思春期タイミングの遺伝的複雑性を理解する。

初潮のタイミングはかなりばらつきがあり、その後の健康上の転帰と関連している。我々は、80万人以上の女性を対象に多系統遺伝子解析を行い、初潮年齢に関する1,080のシグナルを同定した。これらを総合すると、独立標本における形質分散の11％を説明することができた。多遺伝子リスクの上位1％と下位1％の女性は、思春期遅延と思春期早発症のリスクがそれぞれ約11倍と約14倍高かった。我々は、多遺伝子リスクの影響を排除するZNF483の変異体を含む、希少な機能喪失型変異体を保有する遺伝子を〜20万人の女性においていくつか同定した。バリアントから遺伝子へのマッピングアプローチとマウスのゴナドトロピン放出ホルモンニューロンRNA配列決定により、665の遺伝子が関与していることが明らかになった。その中には、重要な栄養センサーであるMC3Rのシグナル伝達を増幅する未知のGタンパク質共役型受容体GPR83も含まれていた。DNA損傷応答に関与する遺伝子で閉経のタイミングと共有されるシグナルは、卵巣予備能が思春期の引き金となるシグナルを中枢に送っている可能性を示唆している。また、体格に依存するメカニズムと独立したメカニズムが、生殖のタイミングとその後の人生における疾病を関連づける可能性があることも明らかにした。