アブストラクト

トリソラックスに関連するH3K4メチル化酵素であるKMT2CとKMT2Dは、重要なエピジェネティック修飾因子である。KMT2Cのハプロ不全が神経発達障害（NDD）の原因として認識されたのはごく最近のことであるため、KMT2C関連NDD（現在はKleefstra症候群2と命名されている）の臨床的および分子的スペクトルはほとんど不明である。われわれは、タンパク質切断変異体（PTV）を持つ75人を含む、まれなKMT2C変異体を持つ98人を確認した。注目すべきは、KMT2CのPTVの約15％が遺伝性であったことである。最も高発現のKMT2C転写産物は最後の4つのエクソンのみで構成されているが、病原性PTVはこの大きな遺伝子のほぼすべてのエクソンで見つかった。KMT2Cバリアントの解釈は、セグメント重複やクローン性造血に誘発されるアーチファクトのために困難な場合がある。発見コホートと検証コホートに分けられた27人の罹患者のサンプルを用いて、我々は中程度の強さの疾患特異的KMT2C DNAメチル化（DNAm）シグネチャーを作成し、非切断型バリアントの分類におけるその有用性を実証した。発病性／発病の可能性の高いバリアントを有する81人に基づき、KMT2Cに関連するNDDは、発達遅延、知的障害、行動・精神医学的問題、筋緊張低下、痙攣、低身長、その他の併存疾患を特徴とすることを実証した。PhenoScoreの顔面モジュールを34人の罹患者の写真に適用したところ、KMT2C関連顔面ゲシュタルトは一般のNDD集団とは有意に異なることが明らかになった。最後に、PhenoScoreとDNAmシグネチャーを用いて、KMT2C関連NDDがKleefstra症候群やKabuki症候群とは臨床的にもエピジェネティクス的にも異なることを示した。全体として、われわれはKMT2C関連NDDの臨床的特徴、分子スペクトラム、DNAmシグネチャーを明らかにし、それらがKleefstra症候群やKabuki症候群とは異なることを実証した。