アブストラクト

ロイシンリッチリピート（LRR）とPDZドメイン（LAP）タンパク質ファミリーのメンバーは、動物の発生と組織形成に必須である。LRRC7がコードするデンシン-180は、神経細胞で選択的に発現する唯一のLAPタンパク質である。デンシン-180はグルタミン酸作動性シナプスにおけるシナプス後の足場であり、細胞骨格要素とCa/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼIIのαサブユニットなどのシグナル伝達タンパク質とを連結している。我々は以前、LRRC7におけるインパクトの強い変異と知的障害との関連を観察した。我々は、LRRC7におけるヘテロ接合性のミスセンスまたは機能喪失変異体による優性神経発達障害を有する33例（そのうちの1例は既報）を同定した。その臨床スペクトラムは、知的障害、自閉症、ADHD、攻撃性、数例では過食症に伴う肥満を含む。PDZドメインの変異体は、初代培養ニューロンにおけるDensin-180のシナプス標的化を阻害する。In vitroシステム（2つのハイブリッド、BioID、293T細胞からのタグタンパク質の共免疫沈降）を用いて、プロテインホスファターゼ1（PP1）を含むLRRドメインの新しい相互作用パートナー候補を同定し、LRRの変異体がこれらのタンパク質との結合を減少させることを観察した。我々は、LRRC7が知的発達と行動の主要な決定因子をコードしていると結論づけた。