アブストラクト

イノシトール1,4,5-三リン酸（IP3）受容体1型（）、（）、（）は、細胞内カルシウム放出の鍵となるIP3受容体（IP3R）をコードしている。我々は、血縁関係のない4人の患者において、同一のde novo変異体-NM_002224.3:c.7570C>T, p.Arg2524Cys-が、ドミナントネガティブ効果により、免疫不全を伴う複雑な多系統障害を引き起こすことを報告した。この病態は、カルシウムホメオスタシスの欠損、ミトコンドリアの機能不全、CD4リンパ球減少、ナイーブCD4およびCD8細胞の準不在、メモリー細胞の増加、TCRレパートリーの特異性をもたらす。カルシウム欠損はJurkatノックインで再現された。部位特異的突然変異誘発によって、Argはどのようなアミノ酸変化に対しても絶妙な感受性を示すことが示された。すべての患者が重度の免疫不全であったにもかかわらず、外胚葉異形成、シャルコー・マリー・トゥース病、低身長、骨髄不全など、さまざまな多系統の病変を示した。結論として、これまでに報告された、主に神経学的な狭い表現型をもたらす欠損症とは異なり、再発性の優性変異型は多臓器疾患を引き起こし、IP3R4量体複合体におけるIP3R3のユニークな役割を定義した。