アブストラクト

背景：喘鳴症状の経時的な進行には、宿主や環境による早期のリスク因子が関係しているが、個々の因子の寄与は比較的小さい。我々は、これらの因子と乳児の発達中の呼吸器系との動的相互作用が、その後の喘鳴および喘息の支配的因子であると仮定した。

方法：この動的ネットワーク解析では、Basel-Bern Infant Lung Development（BILD）コホート（1999年1月1日～2012年12月31日にスイスで募集された0～4週齢の新生児435人）から得られた健常児のデータを用い、Protection Against Allergy Study in Rural Environments（PASTURE）コホート（2002年1月1日～2006年10月31日にドイツ、スイス、オーストリア、フランス、フィンランドで募集された0～12ヵ月齢の乳児498人）で得られた知見を再現した。BILDの除外基準は、未熟児（37週未満）、重大な先天異常、新生児の周産期疾患、フォローアップ期間の未完了であった。PASTUREの除外基準は、18歳未満の女性、多胎妊娠、子供の兄弟がすでに研究に参加している、家族が研究を実施した地域から引っ越す予定がある、家族が電話に接続していないなどであった。アウトカム群は、その後の喘鳴、喘息、健康であった。最初のアウトカムは、2歳から6歳までの間に喘鳴を起こしたことがあるものと定義した。2週目から52週目まで（BILD）と8週目から52週目まで（PASTURE）の累積症状スコア（CSS）と決定因子の週ごとの相関を計算した。決定因子とCSSの間の複雑で動的な相互作用は、単純な記述子である軌跡関数G(t)によって定量化された動的な宿主-環境相関ネットワークによって評価された。BILDの335人の乳児とPASTUREの437人の乳児の2-6歳時の喘息の転帰を比較し、783人の統合コホートの6歳時の喘息の転帰を分析した。

所見：CSSは喘鳴と喘息の転帰において有意差があり、すべての決定因子と直接比較すると乳児期にその重要性が増した。乳児群について週ごとの症状を追跡したところ、時間の経過とともに非線型的な増加を示した。ロジスティック回帰分類を用いると、G(t)は健常群と喘息または喘息群を区別し（曲線下面積＞0-97、p＜0-0001；感度分析により、喘息［BILD p＝0-0002、PASTURE p＝0-068］とCSSの有意な関連が確認された）、G(t)はまた農作業暴露群と非農作業暴露群を区別することができた（p＜0-0001）。

解釈：他のリスク因子と同様に、CSSは個人レベルではリスクを同定する感度と特異度が弱かった。しかし、集団レベルでは、動的宿主-環境相関ネットワーク特性（G(t)）は、その後喘息や喘息を発症する乳児群を識別する優れた識別能力を示した。本研究の結果は、2018年のLancet Commission on asthma（喘息に関するランセット委員会）と一致しており、リスク因子それ自体ではなく、発育過程におけるリスク因子間の動的相互作用の重要性を強調している。

資金提供：スイス国立科学財団、キューネ財団、EFRAIM研究EU研究助成金、FORALLVENT研究EU研究助成金、ライプニッツ賞。

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