アブストラクト

出生後の成長不全は、しばしばソマトトロピン作用の調節不全に起因するとされるが、遺伝的および表現型には著しい異質性が存在する。われわれは、QSOX2の劣性変異に関連した低身長、免疫機能障害、アトピー性湿疹、消化管病理を呈する3家系5人の患者を報告する。QSOX2は、ジスルフィドイソメラーゼと酸化還元酵素活性に関連する核膜蛋白質をコードしている。QSOX2の欠損は、成長ホルモンによるSTAT5Bのリン酸化が亢進しているにもかかわらず、成長ホルモンによるSTAT5Bの核内移行を阻害する。さらに、患者由来の皮膚線維芽細胞は、成長ホルモン誘導性のミトコンドリア障害とミトコンドリア膜電位の低下を示す。核膜に位置するQSOX2は、リン酸化STAT5Bの安定化とインポートを制御するゲートキーパーとして働く。総じて、QSOX2の欠損は、成長ホルモン-STAT5Bの下流活性とミトコンドリア動態を障害することによってヒトの成長を調節し、マルチシステム機能障害の一因となる。さらに、我々の研究は、治療用組換えインスリン様成長因子-1が、病的なQSOX2変異体によって誘導される成長ホルモン-STAT5B調節障害を回避し、臓器特異的疾患を緩和する可能性があることを示唆している。