LONP1遺伝子とてんかんとの関連および亜領域効果。

LONP1遺伝子はロンプロテアーゼをコードしており、傷害を受けたり、ミスフォールドしたタンパク質を分解し、ミトコンドリアDNAを結合する役割を担っている。これまでに、LONP1の変異は、脳、眼、歯、耳介、骨格の異常（CODAS症候群）やミトコンドリア病の患者で同定されている。発作が観察されることもあった。しかし、LONP1とてんかんとの関連は依然として不明である。本研究では、原因不明のてんかん患者450人のコホートにおいて、トリオベースの全エクソームシークエンシングを行い、血縁関係のない4症例において4組の複合ヘテロ接合型LONP1変異体を同定した。すべての患者は抗てんかん薬に良好な反応を示し、発達遅延や知的障害は認められなかった。本研究で観察されたバリアント対立遺伝子頻度は、一般集団には存在しないか低く、良性のバリアントよりも有意に低かった。各二本鎖ペアにおける少なくとも1つのバリアントは、水素結合に影響を及ぼし、タンパク質の安定性を変化させた。CODAS症候群関連バリアントはAAA+モジュール、特にαドメインに集中していた。5つのミトコンドリア病関連変異体のうち4つは、AAA＋ドメインとNTDおよびNTDサブドメインに位置していた。一方、純粋てんかん患者から得られた2遺伝子変異体のそれぞれは、1つがリンカードメインに、もう1つがミトコンドリア標的配列またはPドメインに位置していた。本研究は、LONP1遺伝子が純粋てんかんの新規候補遺伝子である可能性を示唆した。表現型の変異は、変異体の亜領域効果と関連している。