ケモカインCXCL13は血友病A患者およびマウスモデルにおける抗FVIII阻害抗体の発現を促進する。

抗第VIII因子（FVIII）中和抗体（インヒビター）の発生は、予防的FVIII補充療法を受けている血友病A（HA）患者において依然として困難な合併症である。FVIIIインヒビター形成の病因はまだ不明である。本研究では、インヒビター形成における濾胞ヘルパーT細胞（TFH）の重要なリガンドであるケモカインCXCL13を評価した。合計113人のHA患者と72人の健常ボランティアが登録された。その結果、HA患者ではCXCL13のレベルが異常に上昇し、阻害剤を持つ患者では持たない患者に比べて2.0倍上昇した。同様に、CXCL13レベルはFVIII阻害剤を投与した野生型マウスとHAマウスの両方で有意に上昇した。循環中および脾臓のTFHの割合は、阻害剤患者とマウスモデルで著しく高く、CXCL13レベルと正の相関があった。さらに、血漿中のB細胞活性化因子と炎症性バイオマーカーであるHMGB1の濃度は、ヒトと動物の阻害剤コホートの両方で有意に上昇した。阻害マウスの脾臓細胞では、胚中心B細胞の頻度の増加が観察された。In vitro研究では、ヒト皮膚微小血管内皮細胞を高レベルのCXCL13でコンディショニングすると、免疫原性フェロプターシスが起こり、フェロプターシス抑制因子SLC7A11とGPX4のダウンレギュレーション、Nrf2経路の活性化、細胞内活性酸素種の増加が関連することが明らかになった。本研究の結果は、CXCL13が抗FVIII抗体発症の微小環境において極めて重要な役割を果たしていることを示唆している。CXCL13を標的とすることは、HAにおけるFVIII阻害剤の治療的アプローチの可能性を提供するかもしれない。