進行性家族性肝内胆汁うっ滞症3型における新規ABCB4変異体の同定と遺伝子型-表現型相関。

アブストラクト

進行性家族性肝内胆汁うっ滞症3型（PFIC3）は、胆汁うっ滞を特徴とする重篤な肝疾患である。遺伝子型と表現型の相関を明らかにし、ABCB4遺伝子の変異スペクトルを拡大することは、診断精度と治療戦略を向上させるために極めて重要である。当施設のオリジナルのPFIC3患者2例と、包括的な文献レビューにより同定された118例の追加症例から得られた臨床データと遺伝データを統合し、包括的な解析を行った。本研究では、臨床情報の統計解析、遺伝子解析、複数種の配列アラインメント、タンパク質構造モデリング、病原性評価を行った。遺伝子型と表現型の関係を同定するために機械学習技術を適用した。2つのミスセンス変異（c.904G > Tおよびc.2493G > C）と1つのスプライシング変異（c.1230 + 1G > A）である。ホモ接合体変異は複合ヘテロ接合体変異と比較して有意に早い発症と関連していた（p < 0.0001）。ミスセンス変異が優勢であり（76.9％）、エクソン7が最も頻繁に影響を受ける領域であった。ランダムフォレストモデルによると、エクソン10の特徴重要度スコアが最も高かった（9.9％）。肝移植はPFIC3に対する最も有効な治療法である。今回の研究により、ABCB4遺伝子の既知の変異スペクトルが拡大され、臨床症状と関連する主要な変異部位が同定された。これらの知見は、早期診断、最適な治療法の選択、およびPFIC3のさらなる研究の基礎を築くものである。