乳児発症型ポンペ病における治療効果予測およびインシリコ治療比較を可能とする運動機能の臨床モデリング

乳児発症型ポンペ病（IOPD）は、まれで致死的かつ急速に進行する変性疾患である。生命維持治療（例：アルグルコシダーゼ・アルファ［ALGLU］）を受けても、多くの患者は運動機能障害が持続する。 Mini-COMET試験では、IOPDにおける運動機能その他の転帰について、アバルグルコシダーゼアルファ（AVAL）とALGLUを比較評価した。しかし、治療群はベースラインで不均衡であり、本試験は治療法を直接比較する十分な検出力を持たなかった。この限定的なデータを補完するため、我々はAVALとALGLUを直接比較するin silico（すなわちコンピュータシミュレーション）試験のためのモデリングおよびシミュレーション手法を開発した。 まず、運動機能の変化とIOPDの確立されたバイオマーカーである尿中ヘキソステトラサッカライド（uHex4）の変化の関係を確立するため、縦断的臨床モデルを開発した。このモデルは、Mini-COMET試験（n＝21）とCOMET試験（n＝100例、遅発性ポンペ病（LOPD）患者）の統合データに基づいている。 次にMini-COMETを模倣したインシリコ試験を実施した。シミュレーション試験は、臨床モデルから生成された運動データと、定量的システム薬理学モデルでシミュレートされたuHex4プロファイルに基づいて設計された。仮想IOPD集団はMini-COMETの観察されたベースライン特性に基づくが、治療群間でベースライン特性が均等になるよう設計された。 インシリコ試験では、IOPD患者において運動機能の改善が最も大きいのはAVAL 40mg/kg隔週投与（Q2W）、次善の改善はALGLU 40mg/kg Q2W、改善なしはALGLU 20mg/kg Q2Wであることが示された。 本研究はIOPD治療法の相対的有効性に関する知見を提供し、不均衡な治療コホートによる交絡効果を軽減する。本アプローチは他の希少疾患にも応用可能である。