遺伝性低リン血症患者の臨床的および分子遺伝学的特徴。

背景：遺伝性低リン血症（HH）は、腎尿細管におけるリンの再吸収が低下する希少な疾患です。X連鎖性低リン血症またはPHEX遺伝子変異がHHの最も一般的な原因ですが、次世代シーケンシング（NGS）技術の進展により、遺伝的要因の全体像を解明することが可能になりました。

目的：本研究では、多様な遺伝学的検査手法を用いてHHの遺伝的原因を同定し、FGF23依存性HHとFGF23非依存性HHの臨床的特徴を比較することを目的としました。方法：39の無関係な家族から50例（男性24例）の患者を登録しました。初期評価に基づき、臨床的・生化学的所見からFGF23依存性HHが疑われる患者に対し、PHEX遺伝子シーケンス解析を実施しました。シーケンス解析で変異が認められなかった場合、PHEX遺伝子に対するマルチプレックスリガシオン依存性プローブ増幅（MLPA）解析を実施しました。最初に、FGF23非依存性HHまたはPHEX遺伝子に遺伝的変異が認められなかった患者を対象に、特定の遺伝子パネル解析を実施しました。

結果：33家族から43例において遺伝的病因が同定されました。PHEX遺伝子変異（新規4例）は、19の無関係な家族から24例（50％）で同定されました。SLC34A3が2番目に多く（16.6%）、残りは希少な低リン血症の原因でした（DMP1 n = 3、SLC34A1 n = 2、CLCN5 n = 2、OCRL n = 2、FAM20C n = 1、SLC2A2 n = 1）。遺伝的に証明されたFGF23依存性（n = 28）とFGF23非依存性（n = 15）のHH群を臨床的および生化学的特徴で比較したところ、FGF23依存性群ではリン濃度とTmP/GFR SDSが低く、ALP SDSが高く、臨床的くる病がより重症でした。一方、FGF23非依存性群では血清および尿中カルシウム濃度が高く、PTH濃度が低かったです。

結論：MLPAの適用は、分子病因の理解に10%の追加的な説明価値を提供しました。しかし、包括的な遺伝学的検査後も、HHの10%の症例は依然として原因不明のままです。生化学的所見は、FGF23依存性とFGF23非依存性のHH群間で異なる生化学的プロファイルを示唆しています。