ゴーシェ病1型における代謝シフトの解読：マルチオミクス研究

ゴーシェ病（GD）は常染色体劣性ライソゾーム異常症であり、主にライソゾーム酵素β-グルコセレブロシダーゼ（GCase）が障害され、グルコシルセラミドがライソゾームに蓄積する。GDは幅広い臨床症状を呈する。本研究では、免疫学に基づくプロテオミクス技術と質量分析に基づくメタボロミクス技術を駆使し、59人の対照群と比較した43人の深い表現型を有する1型GD患者の生化学的背景を包括的に検討した。データの解析には、従来のシステム生物学的アプローチが用いられた。その結果、有望な生物学的インプリントが示された。GD患者におけるホスファチジルコリンの増加は、脂質代謝の変化を示唆しており、その合成が増加している可能性がある。このことは、ライソゾーム病でよく見られる小胞体ストレスと脂質輸送障害を示唆している。GD患者は、治療を受けている患者でさえ、サイトカインの上昇や自己免疫様炎症を伴う炎症プロフィールを示し、GDに関連した免疫不均衡の複雑さを強調している。ミトコンドリア機能障害の手がかりは、GD患者における酸化ストレスマーカーの増加とアシルカルニチンプロファイルの変化を通して見いだされ、カルニチン運搬能力に影響を及ぼすミトコンドリア膜機能障害を示唆している。さらに、血小板数、脾臓摘出、治療、臨床的特徴が特定のオミックス特徴と関連しており、GDの臨床的不均一性と潜在的な診断マーカーに関する洞察を与えている。オートファジーの阻害はGDにおいて極めて重要であり、mTORC1の慢性的な活性化を通じて、脂質合成、ミトコンドリア機能障害、炎症を促進するようである。1型GDに焦点を当て、標的オミックスアプローチを用いるなどの限界はあるものの、本研究はGDの代謝および免疫調節異常に関する貴重な知見を提供するものである。この研究は、GDの症状について、より広範な範囲と分子的網羅性を持つ包括的な研究を将来行うための基礎を築くものである。キーメッセージ本研究は、ゴーシェ病における代謝および免疫調節異常について明らかにするものである。ゴーシェ病患者は、ホスファチジルコリンの上昇、脂質代謝の破綻、炎症プロファイルを示した。ミトコンドリア機能障害の徴候はゴーシェ病患者において明らかであり、オートファジー阻害はmTORC1の慢性的な活性化を介して脂質合成、ミトコンドリア機能、炎症に有意な影響を与えた。