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てんかんの乏突起膠細胞過形成を伴う皮質発達の軽度の奇形(MOGHE)における、N-グリコシル化の欠損につながるSLC35A2の体細胞変異。

DOI:10.1007/s00401-025-02850-1

アブストラクト

てんかんにおける乏突起膠細胞過形成を伴う皮質発達の軽度奇形(MOGHE)は、薬剤抵抗性てんかん患者の外科的切除脳組織で同定された新しい病理組織学的実体である。SLC35A2の体細胞変異は、MOGHEの脳切除例で次第に同定されるようになってきた。SLC35A2タンパク質はウリジン5'-ジホスホガラクトース(UDP-Gal)をゴルジ管腔に輸送し、N-グリコシル化の過程で重要な役割を果たしている。現在、MOGHEにおけるSLC35A2変異体の発症メカニズムに関する研究は限られている。ここでは、病理学的にMOGHEと診断された小児患者28人の脳サンプルとペアの血液サンプルについて遺伝子検査を行った。SLC35A2で同定された体細胞変異体について、糖鎖標識とインタクトな糖ペプチドプロファイリングを統合した詳細な機能解析を行い、N-グリコシル化欠損を評価した。全エクソーム塩基配列決定と超深度アンプリコン塩基配列決定による検証により、87遺伝子にわたって101の潜在的病原性体細胞変異(PPSV)を同定した。SLC35A2の9個のPPSVが10検体で見つかった。SLC35A2の同定された9つの変異型は、様々な変異型(4つのフレームシフト変異型、3つのミスセンス変異型、2つのナンセンス変異型)によって特徴付けられ、すべて糖鎖の変化を介した機能喪失型であることが確認された。細胞レベルでの不活性型糖ペプチド解析では、切断型N型糖鎖の増加が示された。脳組織の解析から、アガラクトシル化糖鎖で修飾されたN-グリコシル化タンパク質と糖鎖複合体が発見され、アガラクトシル化N-グリカンを持つ糖タンパク質は細胞接着と軸索ガイダンスに関連した経路で有意に濃縮されていた。さらに、病変部における化学酵素的糖鎖標識は、異所性ニューロンのN-糖鎖損傷を示し、MOGHEの診断アプローチの可能性を示唆した。今回の研究結果は、MOGHEの包括的な体細胞景観と、体細胞SLC35A2バリアントに関連する糖鎖形態および糖タンパク質異常の豊富なリソースを提供し、それによってN-グリコシル化の障害とMOGHE形成に関する貴重な知見を明らかにするものである。

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