MiR-25-3pは、PHLPP2-HIF-1α軸を介して、一心心室患者のグレン手術後の肺動静脈奇形を制御する。
DOI:10.1038/s41598-025-88840-5
アブストラクト
チアノーゼ性先天性心疾患(CHD)におけるグレン手術後の肺動静脈奇形(G-PAVM)の詳細な機序は、依然として不明である。マイクロアレイin situハイブリダイゼーションを行い、G-PAVMsを有する小児患者(0~6歳)およびG-PAVMsを有さないフォンタン手術後の血清のmiRNA(マイクロRNA)プロファイルを評価した。さらに、miR-25-3pミミック、miR-25-3p阻害剤、またはPHLPP2低分子干渉RNAをトランスフェクトしたヒト肺微小血管内皮細胞(HMVEC-L)のチューブ形成、遊走、増殖を調べ、低酸素刺激後のHIF-1α/VEGF-Aシグナル伝達を調べた。G-PAVM患者で他の患者より2倍以上高いレベルを示した血清miRNAを選択した。MiR-25-3pは、グレン後群の肺動脈血清において、フォンタン後群よりも有意に発現が上昇した。我々は、PHLPP2がmiR-25-3pの直接的な標的であることを同定した。PHLPP2の発現は、miR-25-3pミミックをトランスフェクトしたHMVEC-Lでは、コントロール細胞と比較して有意に低下した。HIF-1αおよびVEGF-Aの発現レベルは、低酸素刺激後、PHLPP2/Akt/mTORシグナル依存的に、miR-25-3pミミックをトランスフェクトしたHMVEC-Lでコントロール細胞に比べて上昇した。MiR-25-3pは低酸素条件下でHMVEC-Lの血管新生、増殖、遊走を促進した。肺動脈におけるMiR-25-3pは、G-PAVMの発生に寄与している可能性がある。