脳脊髄液中のベースラインのニューロフィラメント軽鎖および一次基質蓄積と、MPS II患者の臨床転帰との関連。

ムコ多糖症II(MPS II; Hunter症候群)は、まれなX連鎖性の劣性リソソーム貯蔵障害であり、出生数の約1/162,000に影響を及ぼす。ライソゾーム酵素であるイデュロン酸-2-スルファターゼ（I2S）の欠損により、全身の細胞、組織および臓器に特定のグリコサミノグリカンが有害に蓄積する。臨床症状は多彩で、気道閉塞、運動障害、3分の2の症例では神経認知障害（神経因性MPS II）がみられる。イドゥルスルファーゼ酵素補充療法（エラプラーゼ）の静脈内投与は、本疾患の多くの身体症状および徴候を改善するが、血液脳関門通過障害のため、神経学的な有効性は限定的である。TAK-609は、イダルスルファ-ゼの髄腔内製剤（イダルスルファ-ゼ-IT）であり、神経因性MPS II患者の脳脊髄液（CSF）に直接投与することで、神経認知機能の低下を抑制する。本研究では、TAK-609による治療を受けた患者の臨床転帰と、神経変性条件下で蓄積する神経細胞骨格の構成要素であるニューロフィラメント軽鎖（NfL）レベルとの関連を検討した。われわれは、ヘパラン硫酸および総GAGで測定した一次基質負荷に対応する、神経細胞障害性MPS II患者におけるI2S遺伝子（IDS）変異の重症度とベースラインのCSF NfLレベルとの関連を報告した。超生理的（高値）NfL値は、生理的（正常）ベースライン値よりも認知機能低下の速度が速かった。以上より、本研究は、遺伝的状態、一次基質の蓄積、および循環CSF NfLレベルの間に明確な関連性を確立し、MPS IIにおける患者の転帰を生物学的に層別化することを可能にした。メッセージ：ベースラインの脳脊髄神経フィラメント軽鎖レベルは、イデュロネート-2-スルファターゼ遺伝子型（IDS）の重症度、一次基質負荷の程度、および神経因性ムコ多糖症II型患者のその後の臨床転帰に対応しており、疾患の不均一性に関する臨床的評価を補完することができる。