アブストラクト

特に、甲状腺ホルモン輸送体MCT8（X連鎖性SLC16A2遺伝子にコードされる）のような「作用可能な」遺伝子では、機能喪失（LoF）変異体が男性にまれな神経発達障害と（治療可能な）代謝障害を引き起こす。ディープフェノタイピングデータと機能的および計算機的検査、そして集団コホートにおける転帰を組み合わせることにより、以下のことが可能となった：(i)MCT8欠損症の多様な臨床表現型の遺伝的病因を同定し、32の疾患特徴のうち24の疾患特徴において生存期間と遺伝子型-表現型の関係が存在する；(iii)LoF-カテゴリー間で差がなかった治療効果を評価する。(iv)7つの重要な機能ドメインを明らかにすることにより、正常および変異MCT8の構造的洞察を進める。(v)病原性を正確に予測する病原性-重症度MCT8バリアント分類器を作成する（AUC：0.91）と重症度（AUC:0.86）を正確に予測するMCT8バリアント分類器を作成した。我々の情報密度の高いマッピングは、希少遺伝性疾患の多面的な研究を進めるための一般化可能なアプローチを提供する。