アブストラクト

新生児細菌性髄膜炎は、世界中で相当な死亡率と罹患率に関連している。新生児髄膜炎の原因菌である大腸菌（NMEC）は、この疾患の原因菌として最も一般的なグラム陰性菌である。しかし、NMECと宿主内の環境との相互作用については、十分に理解されていない。今回我々は、血液中のニッチ特異的シグナルであるロイシンが低レベルであると、血液中での細菌の生存と複製が促進され、NMECの病原性が促進されることを明らかにした。低レベルのロイシンは、NMECにおいてLrp依存的に、本研究で同定された低分子RNA（sRNA）であるNsrPの発現をダウンレギュレートする。NsrPはプリン生合成関連遺伝子purDのmRNAを直接塩基対形成により不安定化する。プリン制限環境である血中ロイシン濃度の低下に応答してNsrPの発現が低下すると、細菌のde novoプリン生合成経路が活性化され、宿主における細菌の病原性が増強される。NsrPまたはpurDの欠失は、動物モデルにおいて大腸菌菌血症および髄膜炎の発症をそれぞれ有意に増加または減少させた。さらに、ロイシンの静脈内投与は、Lrp-NsrP-PurDシグナル伝達経路を遮断することにより、NMECによる菌血症および髄膜炎の発症を効果的に抑制することを示した。本研究は、大腸菌による髄膜炎の予防および治療戦略の可能性を提供するものである。