ファブリ病のスクリーニングと診断効率の向上：酵素検査、バイオマーカー検査、および次世代シーケンシング検査の統合。

ファブリ病（FD）は、GLA遺伝子の病原性変異によるα-ガラクトシダーゼA（α-Gal A）の欠乏により引き起こされるX連鎖性リソソーム貯蔵障害です。本研究では、The Lantern Projectを通じて収集されたデータから得られた結果を報告します。これには、乾燥血液斑から測定されたα-Gal A酵素活性とglobotriaosylsphingosine（lyso-Gb3）バイオマーカー検査の結果、および次世代シーケンシング（NGS）の結果が含まれます。2018年12月から2023年4月までにプロジェクトに参加した、臨床的疑い、家族歴、または新生児スクリーニング（NBS）結果異常を有する1,380名（女性708名、男性661名、性別不明11名）を対象に、合計513件の酵素検査、284件のlyso-Gb3検査、994件のNGS検査を実施しました。このうち、21％（男性103名、性別不明2名）が異常なα-Gal Aレベル（範囲0.054-1.069 μM/h、正常値≥1.10 μM/h）を示し、70％（女性79例、男性115例、性別不明2例）は、リソ-Gb3レベルが上昇していました（範囲1.12～130.56 ng/mL、正常値≤1.11 ng/mL）。このコホートでは、新規変異体を含む合計137の報告可能な変異体が同定されました。そのうち、新規変異体にはc.[351T>G;361G>C]（p.I117M;A121P）、c.370-558_370-1del、c.548del、およびc.1165C>T（p.P389S）が含まれます。機能喪失（LOF）変異を有し、バイオマーカー結果が陽性であったすべての女性患者において、リソ-Gb3レベルが上昇していました。一方、LOF変異を有しない女性患者では、ミスセンスGLA変異を有する患者においてリソ-Gb3の結果は多様でした。病原性（P）/病原性可能性が高い（LP）ミスセンス変異 [c.1087C>T (p.R363C)、c.1088G>A (p.R363H)、c.593T>C (p.I198T)、c.644A>G (p.N215S)、c.335G>A (p.R112H)、c.337T>C (p.F113L)、およびc.835C>G (p.Q279E)]が、リソ-Gb3レベルが正常な16例の女性患者で同定されました。これらの結果は、GLAシークエンス解析を伴わないリソ-Gb3検査の使用が、FDのミスセンス変異を有する一部の女性患者において診断の見逃しを引き起こす可能性を示唆しています。NBSと非NBSの男性患者間で、異なる生化学的およびDNA変異プロファイルが観察されました。非NBSの男性患者では、酵素活性とバイオマーカーの結果が検査時の年齢と相関しており、発症年齢と疾患重症度の近似指標として機能する可能性があります。NBS男性で酵素とリソ-Gb3の結果が両方あるすべての患者において、P/LP変異を有する患者では異常なα-Gal Aレベルが認められましたが、c.427G>A（p.A143T）またはc.870G>C（p.M290I）変異を有する11例を除き、異常なα-Gal Aレベルが認められました。一方、さまざまなP/LP変異を有する多くの男性では正常なリソ-Gb3結果が観察されましたが、当然ながらリソ-Gb3レベルは時間経過とともに増加する可能性に注意が必要です。当施設のNBS男性患者における観察結果は、酵素検査がより高い感度を有し、リソ-Gb3検査がより高い特異性を有することを示唆しており、DNA検査結果と組み合わせることで、より包括的で信頼性の高い結果を提供できる可能性があります。本論文は、単一の臨床検査施設から得られた人口統計学的情報と生化学的表現型を含む、現在までに最大規模の包括的な多検査ファブリ病コホートを報告しています。このデータセットの結果は、酵素、バイオマーカー、NGS検査の統合が、特に女性患者におけるFDのスクリーニング/診断効率を向上させ得ることを示しています。