低出生体重と高出生体重の遺伝学およびそれらと心血管代謝疾患との関連性。

目的/仮説：低出生体重児は、死亡リスクだけでなく、成人後の2型糖尿病や心血管疾患（CVD）のリスクも高いことが知られています。一方、高出生体重児は、肩甲難産、新生児低血糖、肥満などの出生時合併症のリスクが高く、同様に2型糖尿病やCVDのリスクも高いことが報告されています。しかし、これまでのイギリス・バイオバンクにおける出生体重のゲノムワイド関連研究（GWAS）は、主に「正常範囲」内の個人に焦点を当てており、高出生体重（<2.5 kg）または低出生体重（>4.5 kg）の個人は除外されていました。本研究の目的は、出生体重分布の端部における遺伝的変異を調査し、以下の点を明らかにすることです：(1) これらの領域で作用する遺伝的要因が、正常範囲内の出生体重の変動を説明する要因と異なるかどうかを検証すること；(2) 出生体重の極端な値と心血管代謝疾患との間の遺伝的相関を明らかにすること；および(3) 出生体重の極端な値を含む全分布を分析することで、GWASにおける真の遺伝子座の検出能力が向上するかどうかを調査すること。

方法：イギリス・バイオバンクのデータを用いて、REGENIEソフトウェア（N=20,947；N=12,715；N=207,506）を実施し、出生体重に関する3つの連続的なGWASを実施しました。そのうち1つは出生体重の全範囲を含む分析、もう1つは出生体重が2.5～4.5 kgの個人を対象とした切り詰めGWAS、3つ目は出生体重<2.5 kgと>4.5 kgの値をウィンザー化（切り捨て）した分析です。さらに、低/正常/高出生体重と心代謝特性との間の遺伝的相関を推定するため、二変量連鎖不均衡（LD）スコア回帰分析を実施しました。結果：二変量LDスコア回帰分析の結果、高出生体重は正常範囲内の出生体重と主に同様の遺伝的要因を有することが示されました（遺伝的相関係数[r]=0.91,95%信頼区間 0.83, 0.99）を示しましたが、低出生体重には異なる遺伝子群が関与する可能性がより高いことが示されました（r=-0.74, 95%信頼区間 0.66, 0.82）。低出生体重は、検討したほとんどの心代謝特性および疾患と有意な正の遺伝的相関を示しましたが、高出生体重は主に肥満関連特性と正の遺伝的相関を示しました。ウィンザー化戦略はロクスの検出において最も優れた結果を示し、切り詰められたGWASにおける94ロクスに120の独立したゲノムワイド有意な関連（p<5×10）から、270の遺伝的変異体（178ロクス）に増加し、そのうち25ロクスにおける27の変異体は、以前の出生体重GWASで同定されていなかったものでした。これには、先天性高インスリン血症、新生児糖尿病、MODYに関与することが知られているABCC8遺伝子における新規の低頻度ミスセンス変異が含まれており、この変異は保因者において出生体重が170g増加する原因であると推定されました。結論/解釈： 当研究の結果は、出生体重と心代謝的特性および疾患との間の表現型相関の発生において、遺伝的要因の重要性を強調しています。