アブストラクト

背景：DNAメチル化（DNAm）は発生学的にダイナミックなエピジェネティックなプロセスであるが、エピゲノムワイド関連研究（EWAS）のほとんどは、DNAmを1つのタイムポイントでしか調べていないか、タイムポイント間の系統的な比較を行っていない。そのため、特定の発達時期におけるDNAmの変化が健康上の転帰に対して他の時期よりも有益であるかどうか、エピジェネティックなシグナルが時間を超えてどの程度持続的であるか、エピジェネティックな時期による影響が転帰によって異なるかどうかは不明である。

方法：PACEコンソーシアムから発表されたメタアナリシスに縦断的メタ回帰モデルを適用し、出生時および小児期の横断の2つの時点におけるDNAmの変化を、同じ小児のアウトカム（ADHD症状、一般精神病理、睡眠時間、BMI、喘息）と関連させて検討した。これらのモデルにより、タイムポイント間の効果量と統計的有意性を系統的に比較することができた。さらに、DNAm回帰係数間の相関を検定し、エピジェネティックシグナルの時間や結果間の一貫性を評価した。最後に、頑健性のチェック、研究間の異質性の推定、パスウェイの濃縮を行った。

結果：(i)転帰全体において、DNAmのエフェクトサイズは出生時の前向き解析と比較して、小児期の横断解析では一貫して大きい。(ii)ほとんどの転帰において、小児期では関連もノイズになるため、エフェクトサイズが大きいことが必ずしも有意な知見につながるとは限らない（横断解析と前向き解析では標準誤差が大きくなる）。注目すべきことに、これらの観察結果はサンプルサイズの違いでは説明できず、研究間の異質性の差によってのみ部分的に説明できた。関連性を変化させるDNAm部位は神経経路に富んでいた。

結論：我々の結果は、出生時と小児期でDNAmを評価した場合の、DNAmと子供の健康アウトカムとの発達に特異的な関連を明らかにした。このことは、ある時点のEWASの結果が他の時点に一般化される可能性は低いことを示唆している。DNAmと発達および健康との間のダイナミックな関係を明らかにし、より信頼性が高く一般化可能なエピジェネティックバイオマーカーを創出するためには、エピジェネティック評価を繰り返す縦断的研究が切実に必要である。より広義には、本研究は、エピジェネティック研究においてDNAmの時間変動性を考慮することの重要性を強調し、子どもの健康に対するエピジェネティックな「タイミング効果」の潜在的存在を支持するものである。