PIK3R1遺伝子変異を有するインスリン抵抗性または成長遅延を有する患者における症例シリーズとin silico機能解析。

目的/導入： フォスファチジルイノシトール3キナーゼ（PI3K）はインスリンシグナル伝達において重要な役割を果たし、この酵素の調節サブユニット（p85α）をコードするPIK3R1遺伝子の変異は、インスリン抵抗性糖尿病と関連するSHORT症候群の原因となっています。本研究では、SHORT症候群を有する3つの家族から4名の日本人患者において、PIK3R1に共通または新規の変異を保有する症例を報告し、変異タンパク質のin silico機能解析を実施しました。材料と方法：PIK3R1変異の同定のため遺伝子シーケンシングを実施しました。野生型と変異型p85αタンパク質の3次元構造解析をホモロジーモデリングにより行い、構造最適化と分子動力学シミュレーションにより安定した軌道をelevaしました。p85αとリン酸化ペプチドのドッキングシミュレーションも実施しました。結果：PIK3R1に共通変異（c.1945C>T, p.R649W）を有する2家族と、新規変異（c.1957A>T, p.K653*）を有する1家族を同定しました。インシリコモデリングにより、両方の変異がp85αとリン酸化ペプチドの結合を阻害することが示され、K653*変異では結合に寄与するアミノ酸が欠失することが明らかになりました。ドッキングシミュレーションでは、R649W変異体と野生型タンパク質との比較で、ドッキングエネルギーに有意な低下（P＝0.00329）が観察されました。

結論：SHORT症候群の4例は、早期発症糖尿病と子宮内発育遅延と関連しており、同定された変異はp85αとリン酸化ペプチドの結合を障害し、その結果インスリンシグナル伝達を障害する可能性が示されました。1例はインスリン抵抗性なしに糖尿病を呈し、SHORT症候群の臨床的変異性、特に関連する糖尿病に関するさらなる研究の必要性を強調しています。