中国人のX連鎖性低リン血症患者におけるファンコニ症候群に関連するXPR1遺伝子の多型性

目的：X連鎖性低リン血症（XLH）は、線維芽細胞成長因子23（FGF23）の上昇によって引き起こされる、最も一般的な遺伝性低リン血症性くる病である。XLHにファンコーニ症候群（FS）を伴う症例が複数報告されているが、その機序は不明である。我々は今回初めて、腎近位尿細管におけるリン酸輸送体の遺伝子多型と、FSを伴うXLHとの関連性を調査した。

方法： FSを伴うXLH患者（XLH-FS）25例と尿異常を認めないXLH患者（XLH-nonFS）33例を対象とした。 臨床症状と検査結果を収集し、次世代シーケンシング法によりXPR1、SLC34A1、SLC34A3のSNPをスクリーニングし、SNPとFSを伴うXLHとの相関を分析した。 計算予測により、FS の感受性に影響を与える SNP を標的とするマイクロ RNA (miRNA) を特定し、デュアルルシフェラーゼレポーターシステムにより、それらの相互作用と遺伝子発現への影響を確認した。

結果：XLH-FS群は歩行困難の割合が高かった（88.0% 対 51.5%、p＝0.003）。17のSNPのうち、XPR1の3'-UTR領域内にあるrs10494535は、2群間で有意差が認められた。 TT/CT遺伝子型およびTアレルはFS感受性を増加させた。二重ルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイでは、rs10494535 Tアレルおよびrs148196667 CアレルがそれぞれmiRNAと結合することでルシフェラーゼ活性が低下し、XPR1発現の減少を示唆した。

結論：FSを伴うXLHはより重度の運動障害を示す。XPR1の遺伝子多型はXLH患者のFSと関連していた。XLH患者のFS発症リスクは、SNPとmiRNAの相互作用によるXPR1発現低下に関連している可能性がある。