α-サルコグリカノパシーの筋組織トランスクリプトミクス解析により、疾患を進行させる炎症経路が明らかになった。

筋ジストロフィーは、異常な炎症反応を伴う多様な遺伝性疾患群であり、この炎症反応は再生機能を損ない、線維化を誘発することで疾患の進行に寄与している。サルコグリカノパチーは劣性遺伝性の四肢帯型筋ジストロフィー（LGMDR）の一種であるが、特にα-サルコグリカノパチー（LGMDR3）においては、炎症の役割や疾患の重症度との関連性について、依然として十分に解明されていない。 本研究では、16名のLGMDR3患者と8名の健常者を対象に、バルクRNAシーケンシングを用いて骨格筋および末梢組織の炎症シグネチャを解析し、Sgca欠損マウスでの検証を追加で行った。患者は、筋生検におけるα-サルコグリカン（SGCA）の発現に基づき、軽症群と重症群に分類された。末梢免疫表現型は、末梢血単核球（PBMC）のフローサイトメトリー解析により評価された。 主成分分析により、重症型LGMDR3は軽症型LGMDR3および健常者とは明確に区別され、後者2群は重なり合うことが示された。変動の大きい遺伝子に対する非監督型階層的クラスタリング解析により、重症型と軽症型のLGMDR3サンプル間で異なる遺伝子発現プロファイルが同定された。重症型LGMDR3では、自然免疫系およびT細胞活性化経路の発現亢進が認められ、主に単球、細胞傷害性T細胞、樹状細胞からなる炎症性浸潤細胞の数が多かった。 特に、重症型LGMDR3ではM1型分極マクロファージおよび炎症誘発性ケモカインの富集が特徴的であったのに対し、軽症例ではM2型分極単球が優勢であった。同様の炎症プロファイルはSgca欠損マウスでも観察された。末梢血単核球（PBMC）の解析により、対照群と比較してLGMDR3患者において、CD8+リンパ球、TH1型CD4+リンパ球、および活性化単球が有意に増加していることが明らかになった。 さらに、重症のLGMDR3患者では、線維化および筋組織再生を制御する遺伝子の過剰発現が認められ、デュシェンヌ型筋ジストロフィー患者と類似したクラスタリングパターンを示した。結論として、本研究はLGMDR3の免疫学的プロファイルに関する初の包括的な特徴付けであり、炎症が重症疾患の病因において重要な役割を果たすことを実証した。重症例と軽症例を区別する明確な免疫シグネチャーは、重篤な表現型を示す重症LGMDR3患者に有益となり得る、標的を絞った抗炎症療法の開発に向けた基盤を提供するものである。