中国南西部・雲南省における高フェニルアラニン血症の発生率と遺伝子変異の特徴

背景：高フェニルアラニン血症（HPA）の世界的な発生率は著しい地理的差異を示し、表現型と遺伝子型の両面で地域的・民族的な特徴が顕著である。 これまで、中国南西部の小児フェニルアラニン水酸化酵素欠損症（PAHD）患者における遺伝子型と表現型の相関に関するデータは乏しい。本研究は、中国南西部・雲南省における新生児HPA有病率の回顧的分析とPAH遺伝子変異の特性解明を目的とする。これらの知見は、臨床フォローアッププロトコルの最適化、遺伝カウンセリングの促進、および罹患児に対する出生前分子診断の実現に向けたエビデンス基盤の構築に寄与することが期待される。

方法：2013年1月から2023年12月までの期間に、雲南新生児スクリーニングセンターからHPAの新生児スクリーニングデータを遡及的に収集した。 スクリーニング結果が陽性疑いとなった新生児に対し、タンデム質量分析法によるフェニルアラニン定量分析で確定診断を実施。その後、次世代シーケンシング技術を用いてHPA関連遺伝子変異を同定した。プロバンドで検出された病原性変異候補は、トリオのサンガーシーケンシングにより検証した。

結果：フェニルアラニン新生児スクリーニング検体1,261,043検体を分析し、125例がHPAと確定診断された。全体発生率はHPAが10,000人当たり0.99、PAHDが10,000人当たり0.98、テトラヒドロビオプテリン欠乏症が100,000人当たり0.16であった。 高フェニルアラニン血症関連遺伝子の遺伝子解析を84例の小児で実施したところ、49のPAH変異、2のPTS変異、1のQDPR変異が確認され、合計164の変異部位が同定された。ミスセンス変異が主要な変異タイプを占めた。 PAH変異で最も頻度が高かったのは、c.728G＞A/p.R243Q（26.88%）、c.331C＞T/p.R111*（9.38%）、c.320A＞G/p.H107R（8.13%）、 c.158G＞A/p.A53H（7.50%）、c.441＋2T＞A/スプライシング（5.00%）であり、エクソン7、11、6、3に集積が認められた。新規PAH変異（c.60＋4A＞G/p.?）が同定された。

結論：中国南西部・雲南省におけるHPAの発生率と遺伝子変異スペクトルは、中国他地域や国際報告と比較して特徴的な差異を示した。これらの差異は、同地域におけるHPA患者の地理的分布特性と民族固有の遺伝的特徴に起因する可能性がある。さらに、特定の遺伝子変異はPAHDの臨床表現型との潜在的関連性を示唆している。本研究で同定された新規PAH変異は、既存のPAH遺伝子データベースを拡充するものである。