構造的SLC7A5変異を有するフェニルケトン尿症患者におけるプロテアソーム活性と疾患転帰

フェニルケトン尿症の治療は、制御不能な高フェニルアラニン血症から脳を保護することを目的とした食事療法に基づいている。治療法は確立されているものの、臨床転帰は患者間で異なる。これは、mTORC1/プロテアソーム経路の機能も調節するアミノ酸輸送体LAT1を介したフェニルアラニン輸送の変化に起因する可能性がある。 我々は、LAT1をコードするSLC7A5遺伝子における構造変異の臨床的・細胞的影響を調査した。この変異は予備研究においてフェニルアラニン代謝異常と関連が示されていた。 フェニルケトン尿症患児の身体的・知的発達を評価した。次に、研究対象のSLC7A5変異マーカーであるrs113883650多型保有者と非保有者間の潜在的表現型差異の基盤となる細胞メカニズムを探索した。細胞実験には誘導多能性幹細胞（iPS細胞）に基づく高フェニルアラニン血症モデルを用いた。LAT1の発現量を評価し、トランスクリプトーム解析およびプロテオーム解析を実施した。 rs113883650保有者は肥満傾向が強い一方、知的発達は有意に良好であることが判明した。これに対応してLAT1発現量は増加し、プロテアソーム関連遺伝子およびFOXOシグナル経路の発現は低下していた。フェニルケトン尿症患児の経過観察においてrs113883650状態を考慮すべきと提案する。本知見はLAT1関連疾患（がんを含む）においても意義を持つ可能性がある。