先天性高インスリン血症の遺伝的・臨床的特徴：新規ABCC8変異体の同定

背景：先天性高インスリン血症（CHI）は、新生児および乳児における持続性低血糖の稀ではあるが重要な原因である。ABCC8やKCNJ11を含む複数の遺伝子の変異がCHIを引き起こすことが知られている。しかし、当地域におけるCHIに関するデータは依然として限られている。目的：CHI患者の遺伝子スペクトル、臨床的特徴、および転帰を評価すること。

方法： 本研究は、スリナガルにあるSher-i-Kashmir Institute of Medical Sciencesの内分泌科および多職種研究ユニットで実施された単施設観察研究である。臨床的にCHIが疑われた6例の非血縁患者を対象とし、詳細な臨床評価と、高インスリン血症・高アンモニア血症症候群を含むCHI関連19遺伝子パネルを用いた標的遺伝子検査を実施した。 遺伝子解析はサンガー法によるシーケンシングを実施し、その後、親の分離分析を行い遺伝様式を決定した。結果：平均発症年齢は24.2日であった。 6例中3例で親の近親婚が認められた。3例（50%）は低血糖発作を呈し、残りは摂食拒否と無気力を呈した。3例（50%）で病原性変異の可能性が高い変異が同定された。最も頻繁に影響を受けた遺伝子はABCC8（n＝2）であり、次いでKCNJ11（n＝1）であった。 検出されたABCC8変異には、新規病原性スプライス変異（c.1009_1011＋11del）およびフレームシフト変異（c.453del）が含まれ、KCNJ11のミスセンス変異はc.107 T＞Aであった。 病原性が高いと考えられるホモ接合型新規変異c.1009_1011＋11delは、遺伝子イントロン6とエクソン6の接合部における14塩基対欠失を引き起こした。この変異はエクソン6下流の保存されたGTドナースプライス部位（スプライス5）に影響を及ぼした。 臨床的には、2例がジアゾキシド療法に反応を示した一方、4例はジアゾキシド非応答と分類された。ジアゾキシド非応答例のうち2例には部分膵切除術が施行された。追跡期間の平均は22ヶ月（範囲：2-42ヶ月）であった。

結論：本研究は、CHIに関する既往データが限られていた領域から、新規のABCC8病原性変異を同定し、その遺伝的多様性に関する世界的な理解を深めた。我々の知見は、タイムリーかつ個別化された介入のため、標準診断プロトコルへの遺伝子検査統合の重要性を強調する。本研究の主な限界は、遺伝子検査手法としてサンガーシーケンシングのみを用いた点と、同定変異の機能的検証が欠如している点である。