Twinkle関連疾患の臨床的・遺伝子型スペクトル：多国籍コホート研究からの知見

背景と目的：Twinkle遺伝子によってコードされるTwinkleは、ミトコンドリアDNAヘリカーゼであり、複製時にDNA二重らせんを解離し、ミトコンドリア機能において極めて重要な役割を果たす。Twinkle関連疾患は、ミトコンドリア機能障害を特徴とする多様な遺伝性疾患を含む。いくつかの表現型が報告されているものの、臨床的・分子的な全容は依然として不明確である。 本研究の目的は、Twinkle関連疾患と診断された多国籍患者における表現型および遺伝子型の多様性を特徴づけることである。方法：イタリア、フランス、ドイツ、スペイン、デンマーク、ハンガリー、米国の複数の専門施設においてTwinkle関連疾患患者を対象とした後ろ向きコホート研究を実施し、Twinkle関連疾患国際試験準備コンソーシアム（TReDIC）を設立した。 臨床特徴、発症年齢、疾患進行、遺伝子検査結果を含む医療記録からデータを収集した。表現型カテゴリーには、乳児期発症小脳性運動失調、パーキンソニズム、原発性ミトコンドリア筋症（PMM）、多系統障害、無症状保因者、未確定表現型、その他の表現型が含まれた。 全患者の診断は遺伝子解析により確認され、遺伝子変異が記録された。アウトカムには表現型の有病率、症状の経過、変異パターンが含まれた。結果：本研究には合計189例（女性116例）が登録され、症状発症時の平均年齢は40.3歳であった。 解析時点で70.4%が生存していた。PMMが主な症候群（85.2%）であり、最も一般的な特徴は進行性外眼筋麻痺（84.7%）および骨格筋症（55.6%）であり、次いで難聴（17.5%）および精神症状（15.3%）であった。 ほとんどの患者（76.8%）は神経筋症状を呈し、中枢神経系（19.6%）または多臓器（3.6%）の特徴を示す患者は少なかった。発症から 8 年以上経過すると、これらの割合は、それぞれ 54.4%、23.3%、23.3% に変化した。 合計73の変異（新規16）が発見され、そのほとんどがミスセンス変異であり、機能的に重要な領域に集中していた。

考察：この大規模な多国籍コホート解析により、臨床的関連性のある変異ホットスポットを特定し、幅広い表現型スペクトルと進行パターンを明らかにすることで、Twinkle関連疾患の理解が深まった。このような希少疾患の文脈において、TReDICのような国際的な共同研究の形成は、理解を深め、今後の臨床試験の設計を支援することができる。