アデノ随伴ウイルス遺伝子治療後の肝臓における汚染プラスミド配列および破壊されたベクターゲノム

アデノ随伴ウイルス（AAV）は遺伝子治療で広く用いられるベクターであるが、患者に肝障害を頻発させる。AAV関連肝毒性の基盤となるメカニズムは依然として不明な点が多く、効果的な予防・介入の妨げとなっている。 本報告では、オナセムノゲン・アベパルボベック投与後に重篤な肝炎を発症した脊髄性筋萎縮症1型小児の症例を検討し、肝組織のロングリードおよびショートリードメタゲノムシーケンスを実施した。複雑な構造と組換えを有する製造用プラスミド配列を同定した。ベクターゲノムには広範な破壊とコンカテマー化が生じており、多数のベクター-ヒト融合接合部も確認された。 さらに肝臓内からヒトβヘルペスウイルス6Bを同定した。製造用プラスミド配列やヘルパーウイルスの存在が、肝臓におけるこれらの複雑なコンカテマーDNA構造の形成に寄与しているか、またこれらがAAV遺伝子治療後の肝毒性発症の要因となるか否かを確立するには、さらなる研究とより多くの患者における調査が必要である。