組織学的に非定型の先天性高インスリン血症における生殖細胞変異と体細胞変異

背景：組織学的に非定型な先天性高インスリン血症（CHI）において、臨床的・組織学的・遺伝的特徴間の相関関係はほとんど解明されていない。レーザーキャプチャーマイクロダイセクションは、ランゲルハンス島における低レベルのモザイクDNA変異を同定するために用いられる可能性がある。目的：非定型CHIにおいて、組織学的に遺伝子型-組織型-表現型の相関関係を調査すること。

方法：当施設における高インスリン性低血糖（HH）患者コホートから、77例が膵臓手術を受けた。組織学的に非定型CHIと診断された症例では、血液および膵臓組織全体からの頻出CHI遺伝子シーケンス解析、ならびに必要に応じてベックウィズ・ヴィーデマン症候群（BWS）検査を実施した。 陰性の場合、血液、膵臓バルク組織、およびレーザーキャプチャーマイクロダイセクションで分離した膵島において、非コード領域を含む140遺伝子パネルのターゲット解析を実施した。膵臓組織に対して組織学的、免疫組織化学的、形態測定学的解析を行った。

結果：77例のHH患者は組織学的にKチャネル型限局性CHI（n=48）、Kチャネル型びまん性CHI（n=14）、インスリン腫（n=6）、非インスリン腫HH（10代）（n=1）、BWS（n=1）、分類不能（n=2）に分類された。 組織学的に非定型のCHI患者（n=5/70; 7.1%）は、出生体重の中央値（範囲）が2965（2650-3385）グラム、臨床的疾患発症が93（1-259）日であった。18F-DOPA PET/CTではびまん性のトレーサー取り込みが認められた。 3例の遺伝子解析ではイントロン2変異が認められ、うち1例は生殖細胞変異（ヘテロ接合体）、残り2例は膵臓組織全体（n=1）またはレーザーキャプチャーマイクロダイセクションによる分離後の膵島限定（n=1）で体細胞性低度モザイク変異を示した。 患者4ではCav1.3チャネルの機能獲得特性を示唆するフレームシフト変異が認められた。患者5では関連する遺伝子変化は認められなかった。5例の非典型CHI標本全てにおいて、膵組織学的には軽度の変化が認められ、大型ランゲルハンス島が顕著に発生する領域と、小型島および内分泌細胞クラスターが均一に分布する領域が観察された。巨大細胞核は認められたが、Kチャネル拡散型CHIと比較して頻度は著しく低かった。

結論：手術治療を受けたCHI患者の7.1%に組織学的に非定型なCHIが認められ、ランゲルハンス島拡大と内分泌細胞における巨大核の低頻度発生を特徴とする離散的変化を示した。遺伝子解析では3例でヘテロ接合性または低度モザイク性のイントロン2DNA変異が確認された。 低レベルのモザイク様膵臓遺伝子変化は、レーザーキャプチャーマイクロダイセクションによる膵島分離後にのみ検出可能である可能性がある。