生存運動ニューロン2およびハンチントン病前mRNAのスプライシング調節因子であるブラナプラムの人間における薬物動態および代謝に関する知見：乳児および成人を対象として

本研究では、健康な成人男性ボランティアにおけるブラナプラムの吸収、分布、代謝、排泄を検討し、さらに血漿および尿中で得られた成人代謝物プロファイルを、1型脊髄性筋萎縮症の乳児で得られたものと比較した。 6名のボランティアにC-ブラナプラム140mgを単回経口投与した。血液、血漿、尿、糞便サンプルを液体シンチレーションカウンター、加速器質量分析計、および高分解能またはタンデム質量分析計と結合した液体クロマトグラフィーを用いて分析し、放射能を評価、代謝物プロファイルを生成、ブラナプラム代謝物の構造を同定した。様々な年齢層の小児サンプルも評価した。 機序解明のためのin vitro実験により、成人と小児の結果を直接比較できた。C-ブラナプラム投与は良好な耐容性を示した。薬物動態解析では、ブラナプラムと代謝物UFB112が主要な循環種であり、遅延したT（それぞれ10時間および28時間）と延長した半減期（それぞれ218時間および199時間）を示した。 UFB112の生成はCYP3A4によってのみ触媒され、その血漿中濃度は加齢とともに増加し、肝酵素の成熟を反映していた。ブラナプラムは主に代謝によって排泄された。腎排泄型代謝物は酸素化、グルクロン酸抱合、グルコシド化、またはリボース抱合によって形成された一方、糞便中の代謝物にはグルコシド化および酸化生成物が含まれていた。 質量収支はほぼ完全であり、投与放射能の86.6%が47日間にわたり尿と糞便から回収された。これらの知見は、ブラナプラムおよびUFB112の薬物動態学的挙動、特に2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシル基の役割、ならびに生理的発達過程におけるブラナプラム代謝の変化を明らかにした。 メカニズムの知見は、CYP酵素の発育が代謝プロファイルに著しい影響を与えることを裏付ける。意義の要約：本研究はテトラメチルピペリジン基の代謝に関する包括的概観を提供し、乳児と成人の代謝経路を比較することで酵素成熟の文脈化を実現した。またブラナプラムの人体代謝を明確に説明し、本研究で観察された稀なアデノシン三リン酸経路を総括している。