イソブチリル-補酵素A脱水素酵素欠損症：疾患か、非疾患か？

背景：イソブチリル-補酵素A脱水素酵素欠損症（IBDD）は、ACAD8遺伝子の変異によって引き起こされる、バリン代謝の稀な先天性異常である。1998年の初報告以来、幅広い臨床症状が報告されているが、IBDDの疾患状態と臨床的意義については依然として議論が続いている。 我々は、報告されている表現型と分子スペクトルの概要を提供するため、公表された全てのIBDD症例を系統的に調査した。

結果：包括的な文献レビューにより、2024年12月までに報告されたIBDD患者172例を同定した。7例は家族歴や臨床的疑いに基づく選択的スクリーニングで診断され、165例は拡大新生児スクリーニングプログラムを通じて特定された。血中または血漿中C4-アシルカルニチン値の上昇は全例で認められ、イソブチリルグリシン尿は一般的な尿中マーカーであったが、必ずしも認められるわけではなかった。 追跡調査時点で146例は無症状であったが、26例では運動発達遅延、発育不良、筋緊張低下、言語発達遅延、発達遅延、貧血（最も頻度の高い異常）など多様な非特異的症状が認められた。 遺伝子情報が得られた症例の大半でACAD8の病原性両アレル変異が同定され、特に中国系患者に多く認められるc.286G＞A p.(Gly96Ser)変異が最も頻度の高い変異であった。特筆すべきは、19例（うち18例は血清トランスアミナーゼおよびγ-グルタミルトランスペプチダーゼの単独上昇）で肝機能生化学マーカーの異常が報告された点である。 11歳の男児1例では、肝腫大と脂肪肝を示唆する超音波所見に加え、著明なトランスアミナーゼ上昇が認められた。IBDDマウスモデルでも脂肪肝が観察されており、IBDDと肝臓病変の関連性が示唆される。結論：新生児スクリーニングで検出されたIBDD患者の大半は無症状であるが、少数例では多様な臨床症状を発症する。 本総説は、IBDD患者の一部に肝酵素異常や脂肪肝が生じ得ることを強調する。これらの知見は、IBDDの肝臓への影響可能性を解明し、特に新生児スクリーニングプログラムにおけるIBDDの適応疾患としての妥当性に関する議論を踏まえ、影響を受けた個人の長期モニタリングの必要性を検討すべきであることを示唆している。