JKAMP遺伝子の両アレルにおける機能喪失変異は、GPR37輸送の異常調節に関連する神経発達症候群を引き起こす。

小胞体（ER）はタンパク質恒常性の重要な中枢として機能し、厳格な品質管理システムを維持している。これにより、適切に折りたたまれたタンパク質のみが目的地に到達し、誤って折りたたまれたタンパク質は小胞体関連分解（ERAD）または選択的小胞体食作用（ER-phagy）によって分解される。 JKAMPはERADに関与するER常在性膜貫通タンパク質をコードするが、これまでヒト疾患との関連は報告されていなかった。本研究では、知的障害、発達遅延、痙攣、筋緊張低下、小頭症、奇形特徴を特徴とする神経発達症候群を示す10の非関連家系14名の患者において、JKAMPの双対立遺伝子機能喪失変異を同定した。 jkampを欠損したゼブラフィッシュの生体内モデルは、発達異常や髄鞘形成障害を含むヒト疾患の主要な特徴を再現し、その病原性役割をさらに裏付けた。 機序解析により、脳に豊富に存在する孤児Gタンパク質共役受容体（GPCR）でありJKAMPの既知の相互作用因子であるGPR37が、重要な下流エフェクターとして同定された。GPR37はドーパミン作動性シグナル伝達、炎症性疼痛調節、神経保護、ミエリン形成において必須の役割を果たす。 JKAMPの喪失はGPR37の異常な折り畳みと分解を引き起こし、小胞体（ER）内での蓄積および細胞膜への輸送障害をもたらした。これはERの品質管理機能障害に起因すると考えられる。これらの知見は、JKAMPがこれまで認識されていなかったヒト神経発達への寄与因子であることを確立するとともに、ERタンパク質品質管理とGPCR調節、神経疾患を結びつける病原性メカニズムを解明した。