偽陽性SMA新生児スクリーニング検査で同定されたSMN1変異体：治療上の課題と機能的・疫学的解決策

脊髄性筋萎縮症（SMA）の新生児スクリーニング（NBS）は、両アレル性SMN1欠失を有する乳児の迅速な診断と症状発現前の治療を可能にする。標準的なPCRベースの検査法は、SMN1エクソン7の欠失を同定することで症例の約95％を検出するが、稀な塩基配列変異は検出を逃れることがある。 本報告では、新生児スクリーニングでSMN1欠損と判定されたが、その後P1ではSMN2なしのSMN1コピー1本、P2ではSMN2コピー1本を保有することが判明した2例（ドイツとオーストラリア）を報告する。 遺伝子特異的長距離PCRおよびサンガーシーケンシングにより、SMN1エクソン7に2つの異なる4塩基欠失（P1ではc.855_858delAGAA [p.Arg288AlafsTer5]、P2ではc.861_864delAAGG [p.Arg288AlafsTer5]）が明らかになった。 両方の変異は、NBSアッセイで使用される逆プライマー結合部位を破壊し、有害であると予測される同じフレームシフトp.Arg288AlafsTer5を引き起こす。 多数の試験により、エクソン7のスプライシングは維持され、SMNタンパク質の発現量は著しく減少、野生型と同様のタンパク質熱安定性が確認された。生体内では、ゼブラフィッシュにおけるp.Arg288AlafsTer5タンパク質の発現により、smn1欠損変異体の進行性運動障害および生存障害が完全に回復した。これらの知見は、この新規SMNアイソフォームが野生型に比べて機能効率が向上している可能性を示唆している。 集団データ（gnomAD）によれば、欧州系祖先を持つ約800個体がSMN1欠失とトランスでこれらの変異を保有する可能性があるが、SMA発症例は報告されていない。我々のデータに基づき、治療は開始されなかった。 両児は24ヶ月時点で健常を維持しており、400万米ドル超の潜在的治療費を回避した。本知見は「全長SMNの完全喪失が必ずSMAを引き起こす」という通説に異議を唱え、この新規SMNアイソフォームの極微量レベルでも正常な運動発達を維持し得ることを示唆している。