新規のABCG5複合ヘテロ接合体変異による早期発症型シトステロール血症家系の臨床的および遺伝学的解析。

背景：シトステロール血症（STSL）は、ステロリン排出輸送体をコードするABCG5またはABCG8遺伝子の両アレル変異によって引き起こされる、まれな常染色体劣性疾患である。輸送機能の障害により、植物ステロールおよびコレステロールの腸管からの過剰吸収と胆汁中への排泄低下が生じ、これらが蓄積することで、家族性高コレステロール血症と誤診されがちな多様な臨床像を引き起こす。

方法： 早期発症型高コレステロール血症を呈する3歳の小児に対し、全エクソームシーケンスを実施した。候補変異は、家族構成員に対するサンガーシーケンスによる検証を経て、遺伝子型-表現型解析を行った。血漿中の植物ステロールはガスクロマトグラフィー-質量分析法により定量し、構造モデリングを用いて変異の影響を予測した。

結果： 患者は2歳の時点で、膝、肘、足首、指関節、および皮膚のひだに複数のキサントーマを発症した。父親と祖父は肥満および高コレステロール血症を伴い、脂肪肝を呈していたが、キサントーマは認められなかった。 遺伝子解析により、新規の複合ヘテロ接合型ABCG5変異が同定された：c.1337G > A (p.Arg446Gln)は父親から受け継がれたもので「病原性が高い」と分類され、c.1396G > C (p.Ala466Pro)は母親から受け継がれたもので、ACMGガイドラインに基づき「意義不明の変異」と分類された。 分離解析により、遺伝子型と表現型の相関が裏付けられた。血漿ステロールプロファイリングでは、コレスタノール、デスモステロール、カンペステロール、スティグマステロール、シトステロールが上昇していたが、スクアレンおよびラトステロールは正常値であった。エゼチミブと植物ステロール低減食の併用により、キサントーマおよび生化学的パラメータが改善した。構造モデリングでは、両変異体において構造変化および水素結合の減少が認められ、タンパク質の安定性低下が示唆された。

結論：ABCG5遺伝子エクソン10におけるミスセンス変異c.1337G > A (p.Arg446Gln)およびc.1396G > C (p.Ala466Pro)は、この家系におけるSTSLの分子遺伝学的基盤である可能性が高い。