デュシェンヌ型筋ジストロフィー患者におけるフォルダディストロゲン・モヴァパルボベックの安全性および有効性（CIFFREO試験）：第III相二重盲検無作為化プラセボ対照試験

背景：デュシェンヌ型筋ジストロフィーは単一遺伝子の変異によって発症するため、遺伝子導入は有望な治療アプローチである。 フォルダディストロジーン・モヴァパルボベックは、デュシェンヌ型筋ジストロフィー治療を目的とした、ミニディストロフィン転移遺伝子タンパク質をコードする、開発中の組換えアデノ随伴ウイルス9（rAAV9）ベースのベクターである。本試験では、デュシェンヌ型筋ジストロフィー患者における機能低下の進行を遅らせるための、フォルダディストロジーン・モヴァパルボベックの安全性および有効性を評価することを目的とした。

方法：CIFFREO試験は、オーストラリア、ベルギー、カナダ、フランス、ドイツ、イスラエル、イタリア、日本、ロシア、韓国、スペイン、スイス、台湾、英国、米国の45の学術機関および病院施設で実施された第3相、二重盲検、無作為化、プラセボ対照試験である。 適格な参加者は、4歳から8歳未満の歩行可能な男性で、デュシェンヌ型筋ジストロフィーの遺伝子診断を受けている者であった。 参加者は、対話型応答技術を用いて、年齢（6歳未満または6歳以上）で層別化し、2：1の比率で、コホート1（1日目に静脈内投与のフォルダジストロゲン・モバパルボベック2×10ベクターゲノム[vg]/kg、390日目にプラセボ）またはコホート2（1日目に静脈内投与のフォルダジストロゲン・モバパルボベック2×10ベクターゲノム[vg]/kg、390日目にプラセボ）に無作為に割り付けられた。 （1日目にプラセボ、390日目に静脈内投与のフォルダジストロゲン・モバパルボベック2×10 vg/kg）。プラセボバイアルはフォルダジストロゲン・モバパルボベックと同様に調製された。参加者、治験責任医師、アウトカム評価者は治療割付を盲検化した。 主要評価項目は、全解析対象集団（1日目にフォルダディストロジーン・モバパルボベックまたはプラセボの単回投与を無作為に割り付けられ、投与を受けた全参加者。兄弟姉妹および遺伝的除外基準を満たす者を除く）において、ベースラインから52週目までのノーススター・アンビュラトリー評価（NSAA）総スコアの変化であり、反復測定用混合モデルを用いて解析した。 参加者は割り付けられたコホートごとに解析され、1年間の追跡調査を完了した参加者のみが解析対象となった。安全性解析対象集団は、無作為化され、1日目にフォルダジストロゲン・モバパルボベックまたはプラセボの単回投与を受けた全参加者で構成された。本試験はClinicalTrials.gov（NCT04281485）に登録され、現在進行中（参加者募集中ではない）。

結果：2020年11月5日から2023年4月20日までに、226名の参加者が適格性スクリーニングを受け、そのうち122名が無作為に割り付けられた（コホート1に81名、コホート2に41名）。主要アウトカムは、フォルダジストロゲン・モバパルボベック群64名、プラセボ群28名で解析された。 スクリーニング時の平均年齢は、フォルダジストロゲン・モバパルボベック群で6.3歳（標準偏差1.3）、プラセボ群で6.5歳（1.2）であった。NSAA総スコアの平均値は、フォルダジストロゲン・モバパルボベック群で22.5（標準偏差3.6）、プラセボ群で23.5（3.9）であった。 52週時点で、NSAA総スコアのベースラインからの最小二乗平均変化量は、フォルダジストロゲン・モバパルボベック群で1.46（標準誤差0.43）、プラセボ群で1.37（0.65）であった（群間差0.09［95％CI -1.46～1.64］；p=0.91）。 有害事象は、フォルダジストロゲン・モバパルボベック群の79名の参加者中78名（99%）に発生したのに対し、プラセボ群では35名中27名（77%）に発生した。 フォルダジストロゲン・モバパルボベック群とプラセボ群で最も頻度の高い有害事象は、嘔吐（60例［76％］対5例［14％］）、発熱（49例［62％］対3例［9％］）、食欲減退（26例［33％］対1例［3％］）、 悪心（23例［29％］対3例［9％］）、肝グルタミン酸脱水素酵素上昇（19例［24％］対0例）、鼻咽頭炎（19例［24％］対6例［17％］）、腹痛（17例［22％］対3例［9％］）であった。 重篤な有害事象は、フォルダジストロゲン・モバパルボベック群で25例（32%）、プラセボ群で5例（14%）に発生した。本試験における死亡例はなかった。

解釈：本試験は主要有効性評価項目を達成しなかった。この第3相試験の有効性および安全性データに基づき、フォルダジストロゲン・モバパルボベックのベネフィット・リスクプロファイルは否定的なものと判断された。したがって、試験スポンサーは本治験用遺伝子治療剤のさらなる臨床開発を中止した。資金提供：ファイザー社。