RNU6ATAC遺伝子の両アレル変異は、トランスクリプトーム全体にわたる軽度のイントロン保持と多臓器症状を特徴とする軽度のスプライソパシーを引き起こす。

本報告では、U6atacマイナー・スプライソソーム小核RNA（snRNA）をコードするRNU6ATAC遺伝子に両アレル変異を有し、多系統性のマイナー・スプライソパシーを引き起こした3例を報告する。RNAシーケンス解析により、血縁関係のない2例において、マイナー・イントロン保持（MIR）が著しく過剰であることが確認され、これが両アレル性RNU6ATAC変異の同定につながった。本症例群は、多様な多系統性の臨床症状を示した。 1例は難治性てんかん、小頭症、発達遅延、運動失調、両側足趾合指症、好酸球増加症、低身長を呈したのに対し、もう1例は発育不全、低身長、原発性甲状腺機能低下症、混合型可変免疫不全症、好酸球性大腸炎、尋常性魚鱗癬、脊柱側弯症、および神経発達障害を伴わない慢性炎症性脱髄性多発神経炎を呈した。 臓器特異的な差異はあるものの、両者とも成長障害と好酸球優位の炎症を示した。最近、我々は独立したコホートから、小頭症、重度の免疫不全を伴う成長障害、および骨格異常を併せ持つ、これらの特徴を橋渡しするような表現型を示す3人目の患者を同定した。 発見コホートにおけるMIR外れ値の顕著な過剰は、軽度のスプライソソーム機能不全を支持しており、これはRNU4ATAC-opathyの分子的特徴と一致する。これらの知見は、RNU6ATACを疾患関連遺伝子として特定し、軽度スプライソパチーの臨床的スペクトラムを拡大するものである。本研究は、スプライシング障害の診断におけるゲノムおよびトランスクリプトームアプローチの統合の有効性を裏付けるとともに、ヒト疾患におけるスプライソソームsnRNAの重要な役割を浮き彫りにしている。