BLOC1S1変異は、リソソーム機能およびオートファジー機能の障害を引き起こし、その結果、てんかん性脳症を伴う低ミエリン化型白質ジストロフィーを引き起こす。

BLOC1S1遺伝子は、様々なエンドリソソームプロセスを調節するBLOC-1およびBLOC-one-related complex（BORC）のヘテロオクタマー複合体に共通するサブユニットをコードしている。 本報告では、早期の精神運動発達遅延、筋緊張低下、痙性、てんかん性脳症、視神経萎縮、および髄鞘形成不全を伴う白質軸索病変を呈する、7つの独立した家系に属する11名の被験者において、BLOC1S1遺伝子に7つの異なる変異を同定したことを報告する。 罹患患者の一部には、色素脱失および眼性アルビニズムの所見も認められ、これらはBLOC-1関連ヘルマンスキー・プドラック症候群の患者に見られるものと同様であるが、より軽度である。機能解析により、BLOC1S1ノックアウト（KO）は、非神経細胞および誘導多能性幹細胞（iPSC）由来神経細胞の両方において、リソソームの前方輸送およびオートファジーを阻害することが示された。 トランスフェクション実験により、ほとんどのBLOC1S1変異体が発現低下、他のBORC/BLOC-1サブユニットとの複合体形成の減少、および／またはBLOC1S1-KO細胞におけるリソソーム輸送とオートファジーの回復障害を示すことが明らかになった。 さらに、BLOC1S1のKOはメラノサイト細胞株における色素沈着を減少させ、5つのBLOC1S1変異体が色素沈着を部分的または完全に回復させることを示した。これらの知見は、BLOC1S1の機能喪失（LoF）が、BLOC-1機能よりもBORC機能においてより顕著な障害を引き起こすという、遺伝学的、臨床的、機能的な証拠を提供する。 我々は、本研究で特徴づけられた両対立遺伝子型BLOC1S1変異体が、主に顕著な白質ジストロフィーを伴う神経疾患を引き起こすと結論付ける。これは、BORCのBORCS8サブユニットの変異によって引き起こされる、最近報告された疾患と類似している。これらの知見を総合すると、BORC病は独立した疾患実体であることが確立される。