右心室の内膜における線維弾性リモデリング：心室中隔が保存された肺動脈閉鎖症における内皮細胞から間葉系細胞への分化

目的：心室中隔が正常な肺動脈閉鎖症／重度肺動脈狭窄症（PA/cPS-IVS）の患者では、原因不明の心内膜下線維性組織が認められ、これに伴い右心室（RV）の形成不全を呈する。 左心低形成症候群では、心内膜内皮細胞（EEC）の血流誘発性内皮-間葉転換（EndMT）がこの線維性組織の源であることが知られているが、PA/cPS-IVSにおいても同様のメカニズムが存在するかどうかは不明である。

方法：2021年3月から2025年7月にかけて、ボストン小児病院で右心室機能を温存することを目的とした段階的な心室リハビリテーション手術を受けた13人のPA/cPS-IVS患者を分析した。切除組織について、組織学、免疫組織化学、およびフローサイトメトリーを用いて、線維化の程度、エラスチン、および活動的なEndMTの有無を調べた。 ヒトの疾患状態を模倣するため、単離した心内膜上皮細胞（EECs）を病理学的血流に曝露し、生理学的血流条件と比較した。

結果：全患者において、肺動脈弁および／または三尖弁を跨ぐ血流障害が認められた。切除された右心室組織からは、下層の心筋へ浸潤する、進行中の心内膜下線維弾性リモデリング過程が明らかになった。 患者では、充満圧の上昇によって裏付けられるように右心室拡張機能障害が認められ、これは心内膜の線維弾性リモデリングが病態生理学的に関与していることを示唆している。ヒトの疾患を模倣して、単離したEECを病理的な血流条件に曝露すると、内皮細胞の特性が失われ、EndMTを介して間葉系表現型への移行が誘導された。

結論：PA/cPS-IVS患者において、右心室の拘束性生理および拡張機能障害は、弁膜症による血流障害への反応として、EndMTを介したEECsの局所的な線維化活性化によって引き起こされる浸潤性線維弾性リモデリングに起因している可能性が高い。線維化経路の活性化は、PA/cPS-IVSにおける有望な治療標的となり得る。