アラジル症候群の韓国人患者における生体肝移植後の生存率と遺伝的関連性。

未分類：アラジル症候群（ALGS）は、JAG1遺伝子の病原性変異によって最も頻繁に、また頻度は低いもののNOTCH2遺伝子の変異によっても引き起こされる稀な多臓器疾患である。我々は、韓国のALGSコホートにおける長期の生体肝臓生存率（NLS）および全生存率（OS）を評価し、このコホートの遺伝的特徴をGlobal ALagille Alliance（GALA）研究コホートのそれと比較した。 ソウル国立大学病院において、臨床的にALGSと診断された60例の患者を遡及的に検討した。遺伝学的に確定診断された43例の患者を解析対象とした。8例（18.6%）が肝移植を受けた（年齢中央値：3.9歳）が、その割合は対照コホートよりも低かった。 推定NLS（非肝性死）率は5年、10年、18年でそれぞれ86.9％、86.9％、76.6％であり、これらは過去の報告を上回っていた。対応するOS率はそれぞれ90.2％、86.9％、86.9％であった。 41名の患者（95.3%）において、以下のタイプのJAG1変異が同定された：フレームシフト変異（34.1%）、ナンセンス変異（26.8%）、ミスセンス変異（24.4%）、スプライス部位変異（9.8%）、およびインフレーム欠失（4.9%）。 対照群と比較して、本コホートでは、タンパク質を短縮させない変異（ミスセンス変異およびインフレーム欠失；p = 0.023）の頻度が高く、構造変異は認められなかった（p = 0.043）。2名の患者（4.7%）がNOTCH2のナンセンス変異を有していた。 フレームシフト変異を有する患者では、非フレームシフト変異を有する患者と比較して死亡率が有意に高かった（死亡5例中4例；p = 0.035）。

結論：GALAコホートと比較して、ALGSを有する韓国人患者は、構造変異が認められないことに加え、長期NLSが良好であり、非タンパク質切断型JAG1変異の割合が高かった。 これらの知見は、遺伝的要因の可能性を示唆しており、多施設共同による検証の必要性を強調している。

既知の事実： • Global ALagille Alliance（GALA）研究によると、アラジル症候群患者の5年、10年、18年時点におけるネイティブ肝生存率（NLS）は、それぞれ66.8%、54.4%、40.3%であった。 • アジア人ではNLS率がより高く、遺伝子型と表現型の相関関係は不明である。

新たな知見： • GALA研究コホートと比較して、韓国人コホートでは5年、10年、18年時点のNLS率がそれぞれ86.9%、86.9%、76.6%と優れており、構造変異が認められない一方で、非切断型JAG1変異の頻度が高いことが示された。 • タンパク質欠損変異は初期のγ-グルタミルトランスフェラーゼ値の上昇と関連しており、一方、フレームシフト変異は全生存期間の短縮と関連している。