頭蓋外動静脈奇形における検出率と変異の全体像：コホート研究

背景：本研究は、AVM患者における病原性変異（PV）および候補変異（意義不明の変異、VUS）の検出率とスペクトルを評価することを目的とした。

方法：本後ろ向き多施設共同コホート研究では、治療中または臨床的に適応がある場合に、頭蓋外AVM患者114名から組織および血液検体を採取し、専用の分子遺伝学的解析を行った。AVMとの関連が疑われる遺伝子を解析する遺伝子パネルを用いたDNAのターゲットシーケンスにより、病原性変異（解決済み）およびVUSを検出した。未解決の症例はさらに「無制限」と「制限あり」に分類され、後者は解析手法上の制限を反映している。 関連する遺伝子型-表現型の相関を解明するため、影響を受けた遺伝子に基づいてサブグループ解析を行った。

結果：PVは80.7%（92/114）、VUSは5.3%（6/114）で同定され、総検出率は86.0%（98/114）であった。 未解決の症例は 11.4% (13/114) を占め、そのうち 6/13 (46.2%) は方法論上の制限があった。 体細胞変異は、KRAS（21.1%、24/114）、MAP2K1（17.5%、20/114）、HRAS（8.8%、10/114）、および BRAF（7.9%、9/114）で最も多く見られた。 生殖細胞変異は、RASA1（7.0%、8/114）、PTEN（5.3%、6/114）、および EPHB4（3.5%、4/114）で認められた。 ごく少数の症例において、RASA1（1.8%、2/114）およびPTEN（2.6%、3/114）の体細胞変異が同定された。 その他の体細胞変異は、PIK3CA（3.5%、4/114）、SOS1（2.6%、3/114）、GNAQ（1.8%、2/114）、およびRIT1、RAF1、GNA14（各0.9%、1/114）で認められた。RAS/MAPK経路内では、 RAS変異（KRAS、HRAS）は、より重篤な臨床病期（65.6% 対 MAP2K1の40.0%およびBRAFの37.5%、p = 0.027）およびより高い再発率（55.6% 対 MAP2K1の43.8%およびBRAFの0%、p = 0.049）と関連していた。 生殖細胞変異は、モザイク変異と比較して、より多くの症候群性所見（61.1% 対 15.6%、p < 0.001）を示すという明確な分布パターンを示した。

結論：広範かつ高感度の検査により、AVMにおける原因変異の高い検出率が実現した。検出された既知変異（PV）および機能不明変異（VUS）は、従来認識されていたよりも幅広い遺伝的スペクトルを示している。体細胞RAS既知変異は、MAP2K1およびBRAF変異と比較して、より進行した病期および高い再発率と関連していた一方、生殖細胞変異は症候群様パターンと関連する頻度が高かった。