一卵性双生児における乳児期低ホスファターゼ症の優性負効果を示すALPL変異。

背景と目的：低ホスファターゼ症（HPP）は、遺伝子変異によって引き起こされる希少な先天性代謝異常であり、組織非特異的アルカリホスファターゼ（ALP）活性の低下をきたす。我々は、乳児型HPPを有する一卵性双生児の女性ペアにおいて、遺伝子型と表現型の相関関係を調査した。

方法：HPPを有する女性一卵性双生児2名およびその家族から末梢血サンプルを採取した。ゲノムDNAを抽出し、全エクソームシーケンスを用いて変異を検出した。一卵性双生児であることはKING 2.3.1ソフトウェアを用いて確認した。病原性変異は、サンガーシーケンス、変異解析、およびバイオインフォマティクスを用いて検証した。

結果：双子は生後3ヶ月で前頭大泉門の膨隆を呈した。生後6ヶ月には血清ALP値が低下し、骨格異形成、高カルシウム血症、腎石灰化症が発現した。一方の双子は生後11ヶ月で肺炎により死亡し、もう一方は生後15ヶ月を超えて生存した。 単絨毛双羊膜胎盤および双子の親族係数（0.4879）により、一卵性双生児であることが確認された。エクソームシーケンシングにより、双子が複合ヘテロ接合体変異 c.299C>T (p.Thr100Met) および c.1271T>C (p.Val424Ala) を保有していることが判明した。 米国医学遺伝学・ゲノム学会（ACMG）のガイドラインに基づき病原性があると疑われた母系由来の対立遺伝子c.1271T>Cは、HPPを有するホモ接合体の中国人成人において報告されていた。父系由来の対立遺伝子c.299C>Tは、ACMGにより病原性であると評価された。 in vitro では、c.299C>T に関連する変異体は、ドミナントネガティブ効果により、残存 ALP 活性の低下を示した。Gene Variant Database における c.299C>T に関連する変異の分析により、早期発症型 HPP と遅発型 HPP を比較した場合、ドミナントネガティブ効果および対立遺伝子変異体の残存 ALP 活性の低下に統計的に有意な差が認められた（p < 0.05）。 優性負の効果は、残存ALP活性と正の相関を示した（r = 0.889、p < 0.05）。

結論：c.299C>T (p.Thr100Met) および c.1271T>C (p.Val424Ala) の複合ヘテロ接合体変異は、一卵性双生児における乳児期HPPの原因因子であり、ドミナントネガティブ効果がHPPの重症度にどのように影響するかを明らかにした。