ニーマン・ピックC型のヘテロ接合体変異は遅発性神経変性の素因となるか：文献のレビュー。

背景・方法：単発性疾患は、パーキンソン病（PD）や認知症などの神経変性疾患の研究にとって重要なモデルである。いくつかの疾患では、ホモ接合体は複雑な代謝疾患と関連し、ヘテロ接合体は遅発性の神経変性になりやすい。例えば、グルコセレブロシダーゼ遺伝子の二遺伝子変異はゴーシェ病を引き起こし、ヘテロ接合体変異は遅発性PDの一般的な遺伝的危険因子である。ニーマン・ピックC型（NPC）のような関連疾患の同様のリスクについてはほとんど知られていない。両疾患が関連する、すなわちリソソーム経路にマップされることを考えると、単一NPC遺伝子変異のリスクも同様であると考えられる。実際、ヒトにおける臨床的観察や動物実験に基づく証拠が増えつつある。ここでは、NPCのヘテロ接合性に関する現在の知見をレビューする。

結果：家族歴研究から、NPC家系では遅発性の神経変性疾患の割合が高いことが示唆された。我々は、レボドパ反応性PD、非定型パーキンソニズム（PSP、CBD）、ジストニア、認知症などの神経変性疾患を呈し、平均発症年齢が約57歳（範囲8-87歳）のNPCヘテロ接合体変異を有する19例を文献から同定した。ヘテロ接合体遺伝子変異保有者では、一貫した脾腫と軽度のフィリピン染色異常も報告されている。画像データや病理データはこの考えを支持している。

考察／結論：この知見は、NPCに関連したパーキンソン症候群、認知症、運動ニューロン疾患、その他の神経変性疾患において、特にリソソーム機能障害に関連したNPCメカニズムに基づいた治療が有効である可能性がある、という点でより広い意味を持つ。縦断的データも含め、ヘテロ接合体変異保有者の系統的データを作成するために、さらなる研究が必要である。