アンダーソン・ファブリ病における中枢神経系および末梢神経系の合併症の分子病態。

ファブリ病（FD）は、アルファ-ガラクトシダーゼA（GLA）遺伝子における200を超える変異により、X染色体に関連した劣性単一遺伝子疾患です。GLA遺伝子の変異は、心臓、腎臓、皮膚、目、末梢および中枢神経系（明確かつ完全に証明されていない）、および腸のさまざまな種類の細胞のライソソームにおいて、グロボトリオシルセラミド（Gb3）とその脱アシル化形態であるグロボトリオシルスフィンゴシン（リソ-Gb3）の進行性蓄積を引き起こし、多様な臨床症状を呈します。主な症状には、末梢神経系に関連する末梢感覚異常と疼痛発作、発汗減少、腹痛、自律神経系に関連する腸管運動異常、および最終的に大血管障害による脳血管虚血性イベント（一過性脳虚血発作（TIA）と脳卒中）および小血管疾患（SVS）によるラクナ脳卒中と白質異常が含まれます。Gb3のリソソーム蓄積は、細胞質破壊を引き起こし、その後の細胞死を招きます。Gb3沈着の追加的な影響には、炎症過程、白血球機能異常、リンパ球、単球、CD8+細胞、B細胞、樹状細胞を含む一部の免疫細胞の輸送障害が含まれます。AFDの病因における炎症の関与は、炎症マーカーであるCRPレベルと臨床スコア（Mainz Severity Score Index（MSSI）など）との報告された低い相関と矛盾しています。また、一部の研究者は、α-ガラクトシダーゼA欠損後に疾患の病因メカニズムに自己免疫反応が関与している可能性を提唱しています。一部の研究では、ファブリ病の子供において健康な対照群と比較して、神経細胞のアポトーシスを抑制するタンパク質の高度な発現が、重要な抗アポトーシス仲介因子として報告されています。特に、このアポトーシスのアップレギュレーションは、酵素補充療法（ERT）による治療後も変化せず、ERT 開始後にアポトーシス誘導因子のさらなるアップレギュレーションが認められました。Gb3 の蓄積は、酸化ストレス指標の程度および活性酸素種（ROS）の産生を増加させることが報告されています。脂質およびタンパク質は酸化され、機能しなくなることが報告されています。したがって、神経学的合併症は、さまざまな病因分子メカニズムと関連しています。Gb3 の進行性蓄積は、末梢神経の関与の病因となる可能性のある事象であると考えられます。一方、脳血管虚血事象の臨床症状における中枢神経系の関与は、ラクナ梗塞および白質高信号（WMH）を伴うアンダーソン・ファブリー病の上皮障害によるものと考えられます。この総説では、アンダーソン・ファブリー病の末梢神経および中枢神経の合併症の分子メカニズムについて検討しました。ファブリー病の管理は、この疾患の臨床経過、重症度、進行を反映するバイオマーカーの同定によって改善される可能性があります。診断プロセスにおけるスクリーニングツール、および治療効果の評価指標として臨床現場で使用できる可能性のある新しいマーカーを発見するため、長年にわたりバイオマーカーに関する集中的な研究が行われてきました。最近、ファブリー病患者の血漿プロテオームプロファイルを調査するプロテオミクスおよびメタボロミクス研究が進められています。これらの評価は、この疾患の分子病態の特性評価、診断プロセスの改善、および治療効果のモニタリングに有用である可能性があります。