NALCNおよびUNC80関連疾患の遺伝子型-表現型ランドスケープ。

背景と目的：NALCNチャネルソームは、ナトリウムリーク電流を介して静止膜電位を制御し、細胞の興奮性に影響を与える。NALCNチャネルソームのサブユニットであるandの遺伝子変異は、超希少で重篤な神経発達障害を引き起こす。常染色体優性先天性四肢・顔面拘縮、筋緊張低下、発達遅滞（CLIFAHDD）症候群は、 の機能獲得（GOF）変異体と関連している。 精神運動遅滞と特徴的な顔貌を伴う小児性筋緊張低下（IHPRF）1症候群は、 の二塩基変異体と関連しており、IHPRF2症候群は、 の二塩基変異体と関連しており、いずれも機能喪失（LOF）をもたらす。本研究の目的は、これらの症候群に関連する表現型を拡大し、遺伝子型-表現型間の潜在的な関連を探索することである。

方法：本研究は、and.の病原性変異体または病原性の可能性が高い変異体を有する患者を含む横断的研究である。表現型は、構造化面接、質問票、医療記録のレビューにより評価した。バリアント、臨床的特徴、および症候群間の関連を解析した。

結果：51名の患者が含まれた（CLIFAHDD 34名、IHPRF 1 9名、IHPRF 2 8名、3ヵ月～27歳、37.3％女性）。全例に神経発達遅滞がみられ、LOF変異体患者ではより重症であった（= 0.019）。CLIFAHDD症候群患者の29.4%に神経発達退行が認められ、運動失調の発症（70%）と関連していた。CLIFAHDD患者では出生時の呼吸器症状がより重症であった（11.7％が気管挿管）。遠位型関節運動失調症（76.5％）、エピソード性運動失調（外来患者の41.2％）、発作性ジストニア（11.7％）は、CLIFAHDD患者においてのみ診断された。LOFの変異を有する患者では、発育不全（88.2％、= 0.001）、中枢性睡眠時無呼吸（CSA、64.7％、< 0.001）、てんかん（70.6％、< 0.001）の頻度が高かった。てんかんはより重篤な認知遅延と関連し（＝0.016）、58.8％の患者で難治性であった。発作の早期発症は難治性てんかんと関連していた（= 0.014）。CLIFAHDDと早死、てんかん、発作性ジストニアの患者は、NALCNの細孔ドメイン内に変異を有していた。

考察：本研究は、関連疾患および関連障害の詳細な臨床的特徴を提供するものである。CLIFAHDD患者では遠位型関節不全症、エピソード性運動失調症、発作性ジストニアが診断され、一方、発育不全、CSA、てんかんはLOFバリアントと関連していた。われわれは、遺伝子型と表現型との関連の可能性を示唆し、より大規模なコホートを用いた今後の研究で検証するための仮説を立てた。